軟組織陽性在胃癌研究中的進展

陳力僑 綜述，鄧靖宇 審校

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060）

胃癌是危害人類健康的重要疾病之一，其中幾乎75%的病例發(fā)生在亞洲，超過一半的胃癌患者來自中國、日本和韓國。盡管近年來胃癌的發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢，但仍為僅次于肺癌的第二大癌癥特異性死亡原因[1-2]。對患者預(yù)后進行準(zhǔn)確的分期及評估并選擇合適的治療方案是提高患者生存率的重要方法。在胃癌中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是最重要的預(yù)后因素之一，日本胃癌學(xué)會（Japanese Gastric Cancer Association, JGCA）考慮了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相對于原發(fā)腫瘤的位置，并根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量進行分期，但美國癌癥研究會（American Joint Committee on Cancer,AJCC）的TNM 分期系統(tǒng)只考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目，這兩種分類方法都沒有考慮到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組織學(xué)特征。近期有學(xué)者提出軟組織陽性，即腫瘤細胞出現(xiàn)在原發(fā)病灶的鄰近脂肪組織中也是其他類型惡性腫瘤的重要預(yù)后因素[3]。目前軟組織陽性的準(zhǔn)確定義仍未達成共識，有的研究中也稱為淋巴結(jié)外腫瘤沉積或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移囊外生長[4-5]。軟組織陽性的臨床意義，國內(nèi)相關(guān)報道較為少見，因此，本文將從胃癌軟組織陽性的定義、發(fā)生機制、高危因素、預(yù)后及治療等方面進行綜述。

1 胃癌軟組織陽性概述

目前，軟組織陽性潛在的發(fā)病機制、對胃癌分期的影響、治療方案的決策及對患者預(yù)后的影響尚未明確。腫瘤TNM 分期在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，精準(zhǔn)的預(yù)后分期是決定最佳治療方案和對患者進行預(yù)后預(yù)測的重要因素之一。有研究報道軟組織陽性在某些腫瘤腺癌中存在，包括胃腺癌、膽管腺癌和胰腺腺癌，但其預(yù)后意義主要在結(jié)直腸癌中進行了研究[6]。軟組織陽性目前已被納入結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的范疇，根據(jù)結(jié)直腸癌TNM 分期系統(tǒng)的第8版，對于沒有區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，漿膜下、腸系膜、結(jié)腸或直腸周圍組織中的軟組織陽性被定義為pN1c 期[7]。

對胃癌而言，軟組織陽性在一些研究中被報道為獨立的預(yù)后因素，但其對胃癌TNM 分期系統(tǒng)的影響尚未作出評估[4]。許多研究者認為軟組織陽性可作為胃切除術(shù)后患者總生存期（overall survival,OS）的預(yù)測指標(biāo)，但其對胃癌患者預(yù)后的具體作用尚不清楚。Guo 等[1]發(fā)現(xiàn)軟組織陽性是胃癌患者無病生存期（disease-free survival, DFS）和OS 降低的一個重要獨立預(yù)測因子，因此，應(yīng)將軟組織陽性納入胃癌TNM 分期系統(tǒng)以提高預(yù)后評估的準(zhǔn)確性。Chen等[8]也曾報道稱軟組織陽性患者比陰性患者有分期更高的原發(fā)性腫瘤和更差的預(yù)后，這表明軟組織陽性應(yīng)被視為TNM 分期的重要補充。

2 胃癌軟組織陽性的定義及發(fā)病率

2.1 定義 軟組織陽性是1935 年首次發(fā)現(xiàn)的，定義為原發(fā)腫瘤的癌周脂肪組織中出現(xiàn)的腫瘤細胞簇，且無淋巴結(jié)殘留的組織學(xué)證據(jù)。在不同的研究中，軟組織陽性的具體名稱各不相同，但其定義大多類似，可以視為同義詞。謝偉峰等[9]將軟組織陽性稱為結(jié)外轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)，是在未與區(qū)域淋巴結(jié)和原發(fā)病灶相連續(xù)的軟組織中出現(xiàn)腫瘤細胞，其形態(tài)與淋巴結(jié)相似，但沒有淋巴組織。Liang 等[4]稱其為結(jié)外腫瘤沉積，是指軟組織中與原發(fā)病灶不連續(xù)且不規(guī)則的離散腫瘤細胞集合。2017 年發(fā)布的AJCC 胃癌TNM 分期中，在“區(qū)域淋巴結(jié)”部分首次對軟組織陽性進行了描述，定義為胃周脂肪組織中獨立存在的腫瘤結(jié)節(jié)，屬于胃周淋巴引流區(qū)域且無淋巴結(jié)、血管或神經(jīng)結(jié)構(gòu)[7]。2017 年國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）對此作出的定義也基本一致[10]。但有研究認為軟組織陽性應(yīng)被視為原發(fā)性腫瘤或漿膜浸潤的一種形式，也有研究認為其應(yīng)被視為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[11]。除此之外，還有研究者根據(jù)陽性軟組織的解剖位置將其分為兩組，位于胃周的陽性軟組織被定義為胃周軟組織陽性；位于主要血管旁的被定義為胃周外軟組織陽性，并根據(jù)陽性軟組織的形態(tài)分為單獨的結(jié)節(jié)型、血管周圍型、淋巴管型、血管內(nèi)型（提示起源于淋巴管侵犯）及神經(jīng)周圍型[12]。

此外，淋巴結(jié)外侵犯是與軟組織陽性易混淆的概念，定義為在胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中癌細胞持續(xù)生長突破淋巴結(jié)包膜并侵犯周圍脂肪組織，但淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)仍可識別[13]。有研究將軟組織陽性和淋巴結(jié)外侵犯列為同一概念，未明確研究對象是否具有可識別的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)[14]。但在AJCC 第8 版胃癌TNM 分期中，軟組織陽性與淋巴結(jié)外侵犯并未合并為同一變量，說明二者對胃癌分期、治療及預(yù)后的影響有一定區(qū)別，仍應(yīng)嚴(yán)格區(qū)分。

2.2 發(fā)病率 既往不同的研究報道中，胃癌軟組織陽性的發(fā)病率略有差異，但多集中于10%～28%之間。有報道日本1 023 例胃癌患者中有14.3%在術(shù)后標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)軟組織陽性。謝偉峰等[9]報道95 例胃癌患者中有27.4%的患者為軟組織陽性。Liang 等[4]的研究中，2 344 例胃癌患者中645 例（27.5%）檢測到軟組織陽性。但Guo 等[1]的研究中，961 例胃癌患者中，軟組織陽性率達36.7%。因此，軟組織陽性率的差異可能與不同中心的外科手術(shù)清掃、病理檢測及診斷標(biāo)準(zhǔn)不同相關(guān)。

3 胃癌軟組織陽性的發(fā)生機制及高危因素

3.1 發(fā)生機制 胃癌軟組織陽性發(fā)生機制目前尚不明確。有研究者發(fā)現(xiàn)軟組織陽性的發(fā)生與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生有顯著相關(guān)性，因此認為軟組織陽性起源于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶的囊外擴張或是由于腫瘤細胞的過度生長，原發(fā)病灶的腫瘤細胞直接擴散至周圍軟組織[15-18]。另有研究認為，從宏觀上來說，陽性軟組織形態(tài)不規(guī)則、沒有殘留淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)、邊界清晰、有時伴有鈣化灶且不同轉(zhuǎn)移灶之間無明顯聯(lián)系，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不相同，有可能與腹膜種植轉(zhuǎn)移更類似。但有一部分軟組織陽性患者可有較長的生存期，與腹膜種植轉(zhuǎn)移患者生存期較短的規(guī)律不同[19]。此外，還有兩個解釋被認為是軟組織陽性發(fā)生的潛在機制。首先，癌細胞離開原發(fā)病灶，然后通過淋巴管、血液循環(huán)或漿膜滲透在軟組織中傳播。這種對軟組織陽性的解釋，在理論上適用于系統(tǒng)性播散或遠處轉(zhuǎn)移的患者，提示患者預(yù)后不佳。其次，胃癌患者可能出現(xiàn)胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，隨著癌細胞的不斷增殖，部分胃周淋巴結(jié)受損，正常形態(tài)被破壞，腫瘤細胞播散至鄰近軟組織，且無殘留淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)[1]。

另有研究揭示了存在于胃周區(qū)域之外的陽性軟組織也是導(dǎo)致預(yù)后不良的一個顯著的危險因素。同時，與胃周軟組織陽性相比，胃周外軟組織陽性患者預(yù)后更差。最初，研究認為胃周外軟組織陽性組是腹膜轉(zhuǎn)移的一種形式。然而，兩組之間的腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率沒有顯著差異。組織學(xué)分析結(jié)果顯示，胃周外軟組織陽性與腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)的可能性很低。但胃周外軟組織陽性的存在與高pN 分期有顯著相關(guān)性，提示軟組織陽性可能反映了腫瘤細胞的侵襲性擴散[12]。

3.2 高危因素 有研究報道，軟組織陽性與pT 分期、pN 分期、pTNM 分期、腫瘤大小、位置、BorrmannⅢ型和Ⅳ型及Lauren 分型中的腸型有關(guān)，在性別、年齡或淋巴結(jié)切除范圍方面沒有顯著差異[4，20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，SOX9 基因的過表達與軟組織陽性率顯著相關(guān)[5，21]。此外，胃癌患者中浸潤性腫瘤、深侵襲性腫瘤及未分化腫瘤者軟組織陽性發(fā)生率明顯較高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移以及淋巴管或血管受累患者的軟組織陽性率也明顯高于其他患者[22]。同時，Tonouchi 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，軟組織陽性的數(shù)目受淋巴結(jié)數(shù)目的影響，但相鄰陽性軟組織的相互融合，加大了準(zhǔn)確計數(shù)的難度。因此，研究者將研究重點放在陽性軟組織的解剖學(xué)位置而不是數(shù)目上。

4 胃癌軟組織陽性患者的治療

雖然實際臨床工作中，胃癌軟組織陽性患者并不少見，但目前發(fā)布的胃癌診斷與治療指南中還未提及對軟組織陽性患者的治療建議。有早期的研究結(jié)果證實：對胃癌患者行淋巴結(jié)清掃術(shù)的同時應(yīng)整塊切除相應(yīng)部位的淋巴結(jié)、軟組織、筋膜和脂肪組織，才能達到R0 切除[23]。同時，應(yīng)避免手術(shù)器械暴露在淋巴結(jié)周圍的脂肪組織中，以防止醫(yī)源性腫瘤傳播。術(shù)中用蒸餾水或抗腫瘤藥物腹腔灌洗，術(shù)后采用多學(xué)科綜合治療包括化療和腹腔灌注可降低腹腔復(fù)發(fā)的風(fēng)險[24-26]。此外，軟組織陽性與腫瘤侵襲性密切相關(guān)，軟組織陽性是早期或局部晚期胃癌患者DFS 和OS 降低的重要獨立預(yù)測因子，并且軟組織陽性是遠處復(fù)發(fā)，尤其是腹膜復(fù)發(fā)的獨立危險因素。根據(jù)軟組織陽性的情況選擇術(shù)后全身（靜脈或動脈內(nèi)）或局部（腹腔）化療可能是一種合理的治療方法[22]。對于局部晚期胃癌，日本將術(shù)后輔助化療作為其標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，基于病理診斷的術(shù)后風(fēng)險分層更有助于進一步選擇最佳的治療方案[27]。

5 胃癌軟組織陽性預(yù)后評估及分期指導(dǎo)意義

許多研究者報道軟組織陽性與包括胃癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的OS 和DFS 降低有顯著相關(guān)性。有幾項研究探討了軟組織陽性在胃癌中的重要性，并證實軟組織陽性對胃癌的預(yù)后有重要作用[4]。在多項研究中，胃癌軟組織陽性患者與陰性患者相比，其生存預(yù)后較差[6，9，11]。此外，另一項研究顯示，軟組織陽性的數(shù)量對患者預(yù)后沒有影響。在1 250 例接受R0 胃切除術(shù)的胃癌患者中，有132 例（10.5%）觀察到軟組織陽性，其中1 個軟組織陽性的患者99例，2 個軟組織陽性的患者23 例，3 個軟組織陽性以上的患者11 例。結(jié)果顯示不同軟組織陽性數(shù)目的患者的預(yù)后沒有任何顯著差異，Kaplan-Meier 生存曲線無顯著差異[6]。

為了進一步闡明軟組織陽性對R0 胃切除術(shù)后胃癌患者預(yù)后的影響，研究將病理分期不同的胃癌患者根據(jù)是否有軟組織陽性分為兩組，觀察兩組患者Kaplan-Meier 生存曲線的差異。結(jié)果顯示，無論病理分期如何，軟組織陽性患者預(yù)后最差，但軟組織陽性患者與T4 期軟組織陰性患者預(yù)后相似[6]。

由于對軟組織陽性準(zhǔn)確計數(shù)難度較大，研究者采用軟組織陽性的解剖學(xué)位置作為風(fēng)險分層模型進行分析。該方法顯示胃周外軟組織陽性比胃周軟組織陽性對生存結(jié)局的影響更大。該研究還證實，胃周外軟組織陽性患者的預(yù)后，無論其病理狀態(tài)如何，都與pN3b 期患者的預(yù)后相同，甚至接近M1 期患者的預(yù)后。因此，軟組織陽性可以被整合到未來的TNM 分期系統(tǒng)中，并且無論實際陽性淋巴結(jié)的數(shù)目是多少，胃周外軟組織陽性患者都應(yīng)該被歸為pN3b期。這項研究報道的新預(yù)后因素有助于對這些目前被低估的風(fēng)險進行分層，并通過提供適當(dāng)?shù)亩鄬W(xué)科治療方案來降低高風(fēng)險水平，從而有助于改善患者的預(yù)后[12]。

Liang 等[4]通過分層分析，觀察軟組織陽性與陰性兩組患者的預(yù)后差異，結(jié)果顯示：軟組織陽性與否不影響pN3a 和pN3b 期患者的OS，而在pN0 和pN1 期患者中，軟組織陽性患者的OS 與pN2 期軟組織陰性患者相似，并且pN2 期和pN3a 期軟組織陽性患者之間沒有顯著的生存差異。根據(jù)分層分析的結(jié)果，研究者將軟組織陽性納入第8 版胃癌TNM分期系統(tǒng)，測試新的TNM 分期系統(tǒng)對OS 的預(yù)測能力，發(fā)現(xiàn)新的TNM 分期系統(tǒng)能更好地預(yù)測OS。這些結(jié)果表明，軟組織陽性在預(yù)測預(yù)后和確定治療策略的過程中是一個不可忽視的因素。

綜上所述，胃癌軟組織陽性很可能成為胃癌的一個重要預(yù)后因素，對胃癌患者的預(yù)后預(yù)測以及治療方案的決策有重要意義。由于目前對胃癌軟組織陽性的發(fā)病機制尚不明確，對其標(biāo)準(zhǔn)定義也有待完善，在臨床工作中對于軟組織陽性的檢測也受到諸多因素的影響，十分容易因為誤診或漏診而影響治療。隨著針對軟組織陽性發(fā)病機制以及相關(guān)研究的深入，標(biāo)準(zhǔn)的診斷方法以及治療方案是提高軟組織陽性患者診治效果的新希望。