抗腫瘤血管生成治療聯(lián)合免疫治療的理論基礎(chǔ)與前景

施成煒 徐志遠(yuǎn) 魏申譽(yù) 莫少偉 呂航 程向東

作者單位： 310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（施成煒 魏申譽(yù) 莫少偉）

310022 浙江省腫瘤醫(yī)院（徐志遠(yuǎn) 程向東）

310006 浙江省消化系統(tǒng)腫瘤中西醫(yī)結(jié)合診治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（呂航）

近年來(lái)，腫瘤免疫治療的出現(xiàn)給人類“攻克”腫瘤帶來(lái)了新的希望。免疫治療能夠通過(guò)抗腫瘤的免疫反應(yīng)提高患者對(duì)化療的敏感性，而化療更能通過(guò)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性及對(duì)免疫殺傷的敏感性，促進(jìn)抗原交叉提呈和抗腫瘤效應(yīng)。然而，目前大多數(shù)癌癥患者并未從免疫治療中受益。免疫治療依賴于免疫支持性腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)免疫效應(yīng)細(xì)胞的積聚和活性。有研究表明，大多數(shù)實(shí)體腫瘤產(chǎn)生免疫逃逸與血管異常有關(guān)，而腫瘤血管的異常是血管生成因子（VEGF）和促血管生成素2（ANG 2）水平升高所致。抗血管生成因子靶向藥物的使用可以使結(jié)構(gòu)異常的腫瘤血管正常化，將內(nèi)在的免疫抑制性TME轉(zhuǎn)化為免疫支持性TME，從而促進(jìn)免疫效應(yīng)細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用。因此，聯(lián)合應(yīng)用抗血管生成治療和免疫治療可以提高免疫治療的有效性，降低免疫相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。本文就腫瘤血管生成與免疫細(xì)胞的相互作用進(jìn)行分析，以期為抗腫瘤血管生成聯(lián)合免疫治療在抗腫瘤治療中提供借鑒。

1 異常的血管生成促進(jìn)腫瘤進(jìn)展

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展得益于血管的招募。腫瘤血管不僅運(yùn)輸氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而且為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)提供通道［1］。相對(duì)于良性組織，腫瘤的血管在結(jié)構(gòu)和功能上均是異常的。血管異常化通過(guò)灌注損傷導(dǎo)致腫瘤環(huán)境的低氧和低pH值，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞可以適應(yīng)這些環(huán)境條件，并且比正常細(xì)胞具有更好的生存優(yōu)勢(shì)。血管異常和灌注受損也會(huì)限制細(xì)胞毒性藥物和免疫細(xì)胞從體循環(huán)進(jìn)入腫瘤，從而使腫瘤逃避免疫。異常的TME可以降低藥物和免疫細(xì)胞在腫瘤中的活性。腫瘤血管異常化和TME的形成所帶來(lái)的不良后果還包括炎癥、纖維化、基因組不穩(wěn)定、DNA甲基化、向無(wú)氧代謝的轉(zhuǎn)變、對(duì)自噬和凋亡的抵抗、誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞程序、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移［2］。在下面的章節(jié)中，作者詳細(xì)闡述了血管生成因子在介導(dǎo)免疫抑制和腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用。

1.1 VEGF在免疫抑制中的作用 在各種血管生成因子中，VEGF在TME中具有不同的活性，在腫瘤模型中，VEGF在局部和全身免疫抑制中的作用得到了廣泛的研究［3-4］。TME中水平過(guò)高的VEGF至少通過(guò)四種不同的機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)免疫抑制。首先，VEGF的增加直接抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的增殖、轉(zhuǎn)運(yùn)和免疫應(yīng)答功能。Voron T等［5］研究證明腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生的VEGF可以增加CD8+T細(xì)胞上PD-1以及其他抑制性檢查點(diǎn)的表達(dá)，從而抑制T細(xì)胞的免疫功能；第二，VEGF抑制樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）成熟和抗原提呈，從而阻礙T細(xì)胞活化，進(jìn)而抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。Gabrilovich等［6］研究表明在機(jī)體內(nèi)，VEGF達(dá)到病理濃度后會(huì)對(duì)多能干細(xì)胞產(chǎn)生影響，進(jìn)一步抑制DC的分化，同時(shí)影響造血干細(xì)胞其他種系的分化；第三，高水平的VEGF促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞的募集和增殖，包括Treg細(xì)胞、MDSCs和M2型TAMs；第四，VEGF能促進(jìn)血管生成，導(dǎo)致腫瘤血管畸形，造成TME中缺氧和低pH，從而促進(jìn)局部和系統(tǒng)性免疫抑制。

1.2 Ang 2在免疫抑制中的作用 與VEGF比較，ANG 2作為血管生成的另一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其免疫調(diào)節(jié)作用尚不清楚。然而有研究表明激活的ANG 2信號(hào)可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤的免疫抑制。首先，ANG 2通過(guò)上調(diào)粘附分子來(lái)增加白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，從而促進(jìn)MDSC、Treg細(xì)胞和表達(dá)TIE2的單核細(xì)胞（TEMs）的聚集，誘導(dǎo)免疫抑制。Scholz等［7］研究發(fā)現(xiàn)ANG2可以通過(guò)旁分泌的方式調(diào)節(jié)β2-整合素，進(jìn)而調(diào)節(jié)髓系細(xì)胞的浸潤(rùn)。Coffelt等［8］研究表明ANG2可以刺激TEMs分泌IL-10，而IL-10可以抑制T細(xì)胞的增值，增加CD4+/CD8+T細(xì)胞的比例，擴(kuò)大Treg細(xì)胞的數(shù)量。其次，ANG 2可以干擾內(nèi)皮細(xì)胞-周細(xì)胞的相互連接，從而促進(jìn)免疫細(xì)胞從血管內(nèi)向TME 遷移。Holopainen T等［9］研究發(fā)現(xiàn)阻斷ANG2信號(hào)通路后，可以保持內(nèi)皮細(xì)胞之間的完整性并促進(jìn)細(xì)胞之間的連接，從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散。最后，ANG 2還通過(guò)抑制腫瘤壞死因子（TNF）的分泌來(lái)調(diào)節(jié)單核細(xì)胞的功能，從而限制單核細(xì)胞的抗癌活性。此外，單核細(xì)胞溢出血管后通常分化為巨噬細(xì)胞聚集在炎癥性和惡性組織中，而組織低氧狀態(tài)會(huì)促進(jìn)ANG2的表達(dá)，進(jìn)一步增加ANG2對(duì)單核-巨噬細(xì)胞的抑制狀態(tài)。

2 免疫細(xì)胞促進(jìn)血管生成

腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）和中性粒細(xì)胞（TAN）通常可以表現(xiàn)為兩類特征，一類表現(xiàn)為抑制血管增生以及免疫支持，另一類則表現(xiàn)為促血管生成和免疫抑制，但是在腫瘤中這些細(xì)胞通常被分化成免疫抑制和血管生成表型。有研究表明腫瘤微環(huán)境中的TGF-β可以誘導(dǎo)促腫瘤生長(zhǎng)表型的TAN生成，抑制TGF-β后可以使促腫瘤生長(zhǎng)表型的TAN轉(zhuǎn)化為抗腫瘤表型的TAN。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)具有單核或顆粒形態(tài)的未成熟GR1細(xì)胞在腫瘤中具有促進(jìn)免疫抑制的功能，因此也被稱為髓系抑制性細(xì)胞（M-MDSC和G-MDSC）［10］。在血管形成過(guò)程中，參與了多種髓樣細(xì)胞分泌的血管生成介質(zhì)，包括生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子。在多種動(dòng)物腫瘤模型中，已有大量證據(jù)證明了髓系細(xì)胞在腫瘤血管生成及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著重要的作用［11］。

2.1 TAM在血管生成中的作用 TAM占腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞的30%，常與腫瘤血管密度增加有關(guān)［12］。Lin EY等［11］在小鼠內(nèi)源性乳腺病毒瘤腫瘤模型中，首次發(fā)現(xiàn)TAMs及其VEGF在腫瘤血管生成中具有重要作用。通過(guò)阻斷巨噬細(xì)胞上的csf 1-csf1r信號(hào)通路，或者使巨噬細(xì)胞特異性缺失VEGF，甚至通過(guò)羅膦酸脂質(zhì)體廣泛消耗TAMs，結(jié)果都可以延緩血管的生成。Stockmann等［13］在多個(gè)皮下同種異體移植模型和PyMT腫瘤模型中，觀察到髓系來(lái)源的VEGF足以增加這些腫瘤對(duì)細(xì)胞毒性化療藥物的敏感性，而且敲除腫瘤內(nèi)TAMs中的VEGF后能增強(qiáng)腫瘤對(duì)機(jī)體的適應(yīng)性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，只要將血管生成減至一定水平，即可產(chǎn)生更多功能正常的血管，并增加周細(xì)胞覆蓋率，從而減少瘤內(nèi)缺氧，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。

表達(dá)血管生成素受體Ti2（TEK）的單核細(xì)胞（TEMs）是巨噬細(xì)胞的子集，這些單核細(xì)胞通常通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞分泌的Tie 2配體Ang-2與血管生成密切相關(guān)。在乳腺、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌和腦腫瘤模型系統(tǒng)中，通過(guò)選擇性去除TEM上Tie 2啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的胸苷激酶表達(dá)，或用Ang2抑制劑證明了它們與腫瘤血管生成相關(guān)性［14-15］。TEMs不僅在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中刺激了新生血管，而且對(duì)化療和放療也有反應(yīng)，Russell 等研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)化療后，一種M2亞型的巨噬細(xì)胞會(huì)聚集在腫瘤血管周圍，其會(huì)促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)［16］。值得注意的是，這些單核細(xì)胞中Tie 2的基因缺失可以破壞其特異的血管旁定位和促血管生成的能力［15］。通過(guò)巨噬細(xì)胞中Tie 2基因的缺失來(lái)模擬腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中Ang2缺失的作用，進(jìn)一步證明了Ang2-Tie2軸是TAMs與內(nèi)皮細(xì)胞之間促進(jìn)新生血管的關(guān)鍵信號(hào)節(jié)點(diǎn)［15］。TAMs還可以表達(dá)神經(jīng)和血管引導(dǎo)分子，用來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。其中Semghin3A（Sema3A）正如腫瘤缺氧誘導(dǎo)的Ang2一樣，通過(guò)介導(dǎo)PlexinA 1/PlexinA 4/VEGFR 1復(fù)合物的NRP-1依賴性信號(hào)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的募集和誘導(dǎo)血管生成。被這些分子激活后，TAMs遷移至低氧區(qū)，分泌各種免疫抑制因子和促血管生成因子。然而，一旦TAMs處于低氧環(huán)境中，Nrp-1的表達(dá)就被HIF2α介導(dǎo)的NFkB激活通路所抑制，TAMs對(duì)Sema3A的遷移反應(yīng)終止，使這些巨噬細(xì)胞滯留在缺氧區(qū)。同樣地，Andrea 通過(guò)實(shí)驗(yàn)也證明了TAMs中NRP-1的丟失可以阻止其向低氧區(qū)的浸潤(rùn)，進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?nèi)毖跽T導(dǎo)的免疫抑制狀態(tài)、破壞了新生血管生成，從而延緩胰腺、肺癌、乳腺癌模型的腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Miyauchi在一種實(shí)驗(yàn)性膠質(zhì)瘤模型中也有類似的發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中Nrp-1基因的缺失后，通過(guò)將細(xì)胞重新分化成免疫支持表型來(lái)發(fā)揮作用而表現(xiàn)出抗腫瘤效應(yīng)［17］。

2.2 TAN和MDSC在血管生成中的作用 與血管生成有關(guān)的其他主要髓樣細(xì)胞類型是中性粒細(xì)胞、顆粒細(xì)胞，它們是白細(xì)胞中最豐富也是最先被招募至損傷處的細(xì)胞。中性粒細(xì)胞在防御病原體入侵中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它們具有吞噬微生物、從顆粒中釋放可溶性抗微生物分子、生成中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)（NETs）等功能。在腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤中，中性粒細(xì)胞分泌與巨噬細(xì)胞中相似的促血管生成因子和蛋白酶，主要為VEGF、FGF和MMPs。其中Gaudry M等［18］發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞可以攜帶增強(qiáng)VEGF的顆粒，這些顆粒在接受TNF刺激后釋放因子，并能快速激活VEGF信號(hào)通路以促進(jìn)血管生長(zhǎng)。

腫瘤也會(huì)招募骨髓來(lái)源的免疫抑制細(xì)胞（MDSC），未成熟的髓系細(xì)胞可分為粒細(xì)胞（G-MDSC）和單核細(xì)胞（M-MDSC），不僅具有免疫抑制作用，而且還具有血管生成特性。Movahedi K等［19］首次研究發(fā)現(xiàn)MDSC能抑制人CD3和小鼠CD4或CD8 T細(xì)胞的能力，并認(rèn)為MDSC的分化程序在不同的腫瘤中是有差異的。Ae Dirkx等［20］發(fā)現(xiàn)MDSC產(chǎn)生的VEGF足以抑制腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子ICAM-1和VCAM 1的表達(dá)，從而限制T細(xì)胞的粘附和外滲。同時(shí)腫瘤中也有G-CSF、IL-1β和IL-6等多種因子通過(guò)STAT 3途徑激活和擴(kuò)增MDSCs，促進(jìn)腫瘤血管的生成，同時(shí)阻斷其向中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的分化。

2.3 淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)血管生成 淋巴細(xì)胞在腫瘤血管生成中的作用尚未見(jiàn)報(bào)道，但最近的研究表明淋巴細(xì)胞具有直接或間接調(diào)節(jié)血管生長(zhǎng)的能力［21-22］。此外，不同的T細(xì)胞類型對(duì)腫瘤血管生成有負(fù)性或正調(diào)節(jié)作用。CD8+T細(xì)胞和CD4+Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)TAMs中血管抑制因子CXCL 9、CXCL 10和CXCL 11的產(chǎn)生［23］。然而，Treg細(xì)胞在缺氧條件下產(chǎn)生的CCL 28促進(jìn)自身分泌VEGF和抑制CD4 Th1細(xì)胞分泌INFγ，這兩者均參與了腫瘤環(huán)境中的血管生成。Tian L等［24］研究證明了腫瘤內(nèi)CD4和CD8 T細(xì)胞耗竭后會(huì)加速腫瘤血管功能失調(diào)以及導(dǎo)致缺氧增加，而CD8+T細(xì)胞內(nèi)流和通過(guò)檢查點(diǎn)免疫治療（抗PD1和/或抗CTLA 4）或過(guò)繼TH1的治療可使腫瘤血管正常化，減少缺氧和腫瘤轉(zhuǎn)移。

3 抗血管生成治療促進(jìn)免疫治療

免疫治療的成功取決于免疫細(xì)胞（尤其是CTL）在TME中的募集、擴(kuò)增，從而產(chǎn)生免疫應(yīng)答。T細(xì)胞的聚集是一個(gè)多步驟的過(guò)程。首先，T細(xì)胞必須與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的粘附分子（如E-選擇素、ICAM-1和VCAM 1）相互作用，然后穿過(guò)內(nèi)皮屏障進(jìn)入腫瘤發(fā)揮免疫作用。Schmittnaegel M等［25］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)雙重抗VEGF-ANG2治療可上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞中粘附分子的表達(dá)，從而促進(jìn)多種類型腫瘤模型中CTL的外滲和血管周圍聚集，由此可見(jiàn)雙抗VEGF-ANG2治療是部分呈CTL依賴性的，而血管周圍T細(xì)胞的增多又同時(shí)上調(diào)了腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中的PD-L1表達(dá)，這也是抗血管生成治療聯(lián)合免疫治療的理論基礎(chǔ)。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICBS）有時(shí)會(huì)引起嚴(yán)重的免疫相關(guān)的不良事件，這些毒性反應(yīng)通常可以通過(guò)停止ICB治療或減少免疫檢查抑制劑的劑量來(lái)得到緩解。而腫瘤血管正常化可以改善治療藥物對(duì)腫瘤的傳遞［2］。因此，聯(lián)合治療后可降低免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用劑量，從而降低免疫治療的毒性風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量及預(yù)后。

4 免疫治療促進(jìn)抗血管生成治療

抗血管生成治療目前在臨床上應(yīng)用較多，但是目前只有部分患者可以獲益，并且治療效果與腫瘤類型密切相關(guān)，還受到了多種腫瘤復(fù)發(fā)機(jī)制的限制。Allen E等［26］在胰腺癌，乳腺癌及腦腫瘤的模型中觀察到，在應(yīng)用抗血管生成治療后，腫瘤內(nèi)PD-L1的表達(dá)會(huì)上升，誘導(dǎo)了免疫抑制途徑，從而使PD-L 1與活化T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合誘發(fā)免疫抑制，導(dǎo)致T細(xì)胞失能或衰竭。在聯(lián)合應(yīng)用抗VEGFR2和抗PD-L1治療后，成功誘導(dǎo)了乳腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中腫瘤高內(nèi)皮微靜脈（HEVs）的產(chǎn)生，但是對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤無(wú)任何影響。這些HEVs可以激活淋巴細(xì)胞毒素β受體（LTβR）信號(hào)，提高淋巴細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的浸潤(rùn)和活性，通過(guò)臨床前研究證明了抗Pd-L1治療可以使腫瘤對(duì)抗血管生成治療敏感，并延長(zhǎng)其療效，同樣地，當(dāng)抗PD-L1治療后產(chǎn)生了有助于增強(qiáng)CTL浸潤(rùn)、活性和破壞腫瘤細(xì)胞的HEVs時(shí)，抗血管生成療法可以改善抗PD-L1治療。但是聯(lián)合抗血管生成治療和抗PD-L1抗體并不能改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型的存活率，這種缺乏療效的原因是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤內(nèi)HEVs的發(fā)生率較低［26］，這也給我們?cè)诮鉀Q聯(lián)合治療的療效問(wèn)題時(shí)提供了新的入手點(diǎn)。由此可見(jiàn)，應(yīng)用可誘導(dǎo)HEVs形成和/或增加抗原負(fù)荷的治療，包括放射、化療和癌癥疫苗，可能會(huì)提高ICB聯(lián)合抗血管生成治療的療效。

Tian L等［27］發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌模型中應(yīng)用CTLA-4和PD-1抑制劑可以使腫瘤血管正常化，這一過(guò)程包括增加血管周細(xì)胞覆蓋，改善腫瘤血管灌注，降低血管通透性，減輕缺氧，從而抑制腫瘤的進(jìn)展。研究中觀察到的血管正常化效應(yīng)是由于CD4+Th1細(xì)胞聚集增加和抗癌活性增加所致。該實(shí)驗(yàn)研究?jī)H限于乳腺癌模型，ICB介導(dǎo)的血管正常化是否在多種腫瘤類型中被誘導(dǎo)還有待確定，但是揭示了Th1細(xì)胞可能是免疫檢查點(diǎn)阻斷和抗血管生成效應(yīng)的標(biāo)志和決定因素，也為兩種治療方法的聯(lián)合應(yīng)用提供了新的理論基礎(chǔ)。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

目前，各種血管生成抑制劑的聯(lián)合治療方式，尤其是針對(duì)VEGF-R和Ang2-TIE軸的聯(lián)合治療方法，以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑和其他免疫治療方法，在臨床上得到了評(píng)價(jià)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)成為癌癥治療的一個(gè)里程碑。然而，ICB雖然可以顯著延長(zhǎng)部分患者的存活時(shí)間，但通常無(wú)法改善其余大多數(shù)患者的預(yù)后，并且存在較大的副作用。抗血管生成藥物只能提高幾個(gè)星期至幾個(gè)月的少量生存獲益，并且容易產(chǎn)生耐藥。因此，將這兩種治療方法聯(lián)合起來(lái)可能具有改善患者預(yù)后，降低副反應(yīng)的潛力。

目前，靶向VEGF途徑的藥物的劑量是一個(gè)關(guān)鍵的考慮因素。高劑量和/或長(zhǎng)時(shí)間的抗VEGF治療與腫瘤灌注水平降低和缺氧加重有關(guān)［12］。靶向抑制ANG2-TIE2藥物對(duì)VEGF通路的阻斷雖然延長(zhǎng)了血管正常化的窗口，并將免疫抑制的微環(huán)境轉(zhuǎn)化為免疫刺激分子，但是隨著時(shí)間的推移，腫瘤微環(huán)境再次缺氧，并通過(guò)在TME的腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞（包括ECs和免疫細(xì)胞）上調(diào)PD-L1來(lái)避免這一聯(lián)合治療途徑。因此，迫切需要優(yōu)化與icb聯(lián)合使用的抗血管生成藥物的劑量、持續(xù)時(shí)間和給藥順序，來(lái)為臨床應(yīng)用做出更好的指導(dǎo)。此外，也有研究證明了ARBs類藥物可以減少腫瘤的基質(zhì)膠原和透明質(zhì)酸的產(chǎn)生，從而減少血管壓力，改善血流灌注，達(dá)到加強(qiáng)化療療效的目的［28］。因此，將ARBs與抗血管生成藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行聯(lián)合試驗(yàn)也具有廣闊的治療潛力。

針對(duì)抗血管生成治療聯(lián)合免疫治療的許多臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，第一項(xiàng)隨機(jī)研究試驗(yàn)（NCT 01984242）也已發(fā)表，并評(píng)價(jià)了在腎細(xì)胞癌（MRCC）患者中，抗PD-L1（Atezolizumab）聯(lián)合貝伐單抗與標(biāo)準(zhǔn)治療方案蘇尼替尼比較效果更好［29］。這些臨床試驗(yàn)結(jié)果符合臨床前研究，也進(jìn)一步證實(shí)了抗血管生成治療聯(lián)合腫瘤免疫治療的科學(xué)性和有效性，更期待之后陸續(xù)的臨床試驗(yàn)結(jié)果。