牙周炎與系統性紅斑狼瘡相關性研究進展

張力木，林曉萍

牙周炎與全身系統性疾病密切相關，如糖尿病、肥胖、慢性腎病和類風濕關節炎等以系統性炎癥為特征的慢性疾病與牙周炎的風險增加有關。此外，一些研究表明，牙周炎會加重全身炎癥，可能影響心血管疾病、妊娠結局、肺炎、類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)的活動[1]?，F階段已有證據表明慢性感染是自身免疫性疾病的誘發及加重因素，牙周炎的存在很有可能作為系統性紅斑狼瘡疾病的主要誘發及增加疾病活性的因素。免疫系統在SLE和牙周炎中均有關鍵作用，SLE作為一種慢性全身炎癥性自身免疫病與牙周炎的關系值得進一步探究。

1 牙周炎

歐洲牙周病聯合會(European Federation of Periodontology，EFP)與美國牙周病學會(American Academy of Periodontology，AAP)召開了牙周病與植體周病新分類國際研討會，將牙周病(periodontal disease，PD)分為牙周炎、壞死性牙周病(necrotizing periodontal diseases，NPD)、反應全身疾病的牙周炎[2]。牙周炎是慢性感染性疾病，其致病因素涉及活躍的皰疹病毒、特定的細菌病原體和破壞性免疫反應之間復雜的動態相互作用[3]， 最終導致牙周結締組織和骨組織的破壞，甚至導致牙齒的脫落。微生物與宿主之間的免疫炎性反應及相互作用在疾病的發生和進展中起重要作用，而遺傳和環境因素的復雜性也對牙周炎的類型和嚴重程度有影響[4]。

2 系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種全身性、慢性系統性自身免疫性疾病，臨床表現多樣，可能影響結締組織，表現為緩解期和加重期交替。SLE不是一種單一的疾病，而是具有不同病因和嚴重程度的幾種疾病，發病及治療方式也各異，主要表現為發熱、蝶形紅斑、關節痛及水腫等[5]。SLE在世界范圍內的流行程度變化很大，100 000人之間估計病例數在20～150,呈上升趨勢[6]。女性SLE的患病率是男性的10倍，通常發生在15～45歲[7]。SLE的病因尚不完全清楚，但它被認為發生在由環境刺激引發炎癥反應的基因啟動個體中[8]。也有研究顯示內分泌、感染和免疫異常也和SLE有著較大的關系[9]。在遺傳和環境因素的相互作用下，會導致患者體內T淋巴細胞數量減少、B細胞過度增生和自身產生大量抗體等情況，與體內抗原結合形成免疫復合物并在全身各部位沉積，在補體細胞的參與下會導致患者出現組織壞死和急慢性炎癥。SLE的口腔表現是常見的，通常以無痛性口腔潰瘍的形式出現，在疾病暴發期間經常出現，并被納入當前SLE診斷標準[8]。

3 牙周炎與SLE的相關性

大量的研究證實牙周炎與自身免疫性疾病，特別是類風濕關節炎、炎癥性腸病和腎小球腎炎之間有潛在的聯系。SLE作為一種慢性自身免疫性疾病，與牙周炎具有相似的破壞機制，都是通過影響結締組織導致疾病的發生發展。SLE是結締組織疾病，通過調節炎癥反應影響牙周組織破壞和嚴重程度[2]。近年來兩者在流行病學表現、免疫改變、細菌感染、細胞因子以及家族與遺傳方面表現出相關性。

3.1 牙周炎與SLE在流行病學表現方面的相關性

在不同的研究中，SLE患者牙周炎的發生率為60.0%～93.8%[10]。Zhang等[10]對108例SLE患者和108例年齡、性別匹配的健康對照者進行橫斷面研究發現，中國SLE患者中牙周炎的患病率為83.33%，而健康對照者的牙周炎患病率為49.08%，SLE患者患牙周炎的概率是健康對照組的2.78倍，在多變量分析中進一步調整潛在混雜因子(OR=13.98)后，這種相關性得到了加強，這種患病率的增加將引起進一步的臨床注意[10]。Rutter-Locher等[8]納入8項病例對照研究，其中系統性紅斑狼瘡487例，總數為1 383例參與者，在四項研究的Meta分析中，SLE患者患牙周炎的風險明顯高于對照組，風險比為1.76 (95%CI為1.29～2.41,P=0.0004)，并得出結論：與對照組相比，系統性紅斑狼瘡患者患牙周炎的風險顯著增加。這一發現表明這兩種疾病之間可能存在關聯，需要更大樣本的縱向研究來證實這種可能的聯系。Calderaro等[11]將75例SLE患者與75例健康對照者進行比較，僅考慮牙周炎，SLE患者比對照組更年輕，即系統性紅斑狼瘡患者較早發生牙周炎。然而兩者的相關性討論的結果并不一致，Al-Mutairi等[12]通過對25例SLE患者和50例健康對照者進行牙周檢查，SLE患者和健康對照組的牙周健康狀況無明顯差異，但是，在SLE患者中，關節炎的發作和存在與牙周健康有顯著關系。

3.2 牙周炎與SLE在免疫方面的相關性

SLE和牙周炎都是炎癥性疾病，涉及免疫系統的幾個組成部分。B淋巴細胞在SLE和牙周病中都起著重要的作用[12]。在牙周病中，宿主的反應是由T淋巴細胞和B淋巴細胞、中性粒細胞和單核/巨噬細胞介導的，這些細胞被觸發產生炎癥介質，包括細胞因子、趨化因子、花生四烯酸代謝物和蛋白水解酶，它們通過激活多種降解途徑共同促進組織的降解和骨吸收。在牙周炎中觀察到有強烈影響的免疫調節是由革蘭陰性菌的脂多糖(LPS)誘導的，它根據淋巴細胞的反應在牙周組織中引起免疫損傷，并存在破壞性損害，而破壞性損害反過來又依賴于參與疾病過程的系統和黏膜免疫反應，決定炎癥的嚴重程度[13]。SLE的免疫學改變包括B淋巴細胞的過度活躍，導致免疫球蛋白和抗體的合成增加，也導致免疫復合物的沉積和隨后對結締組織和多個器官的損傷，極度活躍的B細胞之間的相互作用，異常激活T細胞和抗原呈遞細胞導致產生各種炎性細胞因子、細胞凋亡、自身抗體和免疫復合物，進而激活效應細胞和補體系統，導致組織損傷[14]。在SLE和牙周炎中都發現了高水平的B細胞，在受影響的組織中都有大量的免疫細胞，此外，血液中也有大量的抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)、金屬蛋白酶和細胞因子、腫瘤壞死因子(TNF)產生以及C反應蛋白水平的升高，牙周病部位抗原負荷的過度反應可能會刺激B細胞，導致SLE中ANCA的形成[15]。

3.3 牙周炎與SLE在細菌感染方面的相關性

已有研究表明牙周炎與糖尿病、心血管疾病及類風濕關節炎等系統性疾病具有相關性，其發病機制可能是由于細菌抗原庫的持續更新導致免疫系統受損[16]。感染一直被認為是自身免疫性疾病的誘因，而在SLE中，感染可導致疾病活動性增加，已經提出了幾種機制來解釋這種聯系，如微生物產物的輔助作用、受感染淋巴細胞改變某些microRNA的表達、分子擬態、凋亡改變、蒙面抗原暴露于免疫系統、內皮細胞和CD34(+)細胞改變，也有人提出了一種由細菌DNA通過toll樣受體(TLR)和非TLR信號通路介導的抗體誘導導致的[17]。在SLE中，微生物具有啟動和加重自身免疫的潛力，并通過影響多種途徑改變臨床疾病的進程[18]。牙周炎作為慢性感染性疾病可能會增加SLE疾病活動性。一份關于牙齦下微生物群落特征的報告顯示，SLE患者的牙周炎更為嚴重，細菌負荷更高，微生物多樣性更少，與非狼瘡對照組相比，SLE患者的牙周菌群存在明顯的菌群失調，牙周致病菌比例較大[19]。牙菌斑與牙齦上皮的界面是微生物與先天免疫系統不斷溝通的場所，細菌通過牙齦血管和牙齦上皮的直接侵襲進入體循環[18]。牙齦卟啉單胞菌與SLE患者抗心脂素和抗β2糖蛋白抗體水平升高有關，這意味著牙周炎是SLE發病的一個可調節的危險因素，牙齦卟啉單胞菌也表達內源性功能肽基賴氨酸脫亞胺酶(PAD)酶[20]。Laugisch等[21]報道，牙齦卟啉單胞菌分泌的PAD可在牙周組織遠處發揮瓜氨酸化作用。SLE患者的血清中經常可發現PAD[22]。放線菌特有的一個特性是能夠誘導宿主蛋白的瓜氨酸化，白細胞菌素A是由放線菌產生的一種外毒素，它會誘導細胞膜的過氧化，導致不受控制的鈣離子流入毒素敏感細胞，這激活細胞醇(PAD2)和細胞核(PAD4)中的內源性蛋白精氨酸脫亞胺酶(PAD)，并導致自蛋白的高亞氨酸化，而在中性粒細胞中，這導致細胞死亡。因此，暴露于紅斑狼瘡患者的放線菌，有可能通過釋放修飾過的抗原來放大致病性自身免疫反應[18]。這些都說明牙周炎的存在可能會加重SLE疾病的活動性甚至是SLE發病的誘因。

3.4 遺傳和家族因素

現階段SLE的主要病因是遺傳和環境因素，有研究表明，SLE的家族聚集性較高，這支持遺傳學的觀點[23-25]。Ganapati等[23]對亞裔印度的157個SLE家庭進行研究，19個家系有SLE家族史，家族性患病率為12.1%。這與巴西的一項研究結果(12.5%)[25]相似。SLE患者的家族聚集性在男性患者中更為明顯，其體質特征少于無家族史者，而有家族史者與無家族聚集者的臨床及免疫學參數無顯著性差異。SLE在家族內聚集的趨勢表明遺傳或共同的環境因素在SLE的發病機制中起著重要作用。牙周疾病也存在著家族聚集性，部分的原因可能是因為牙周致病菌在家庭中傳播所致[26]，也可能是因為遺傳易感性，但仍需要更大的樣本和準確的研究方法去進一步研究。SLE的特點是B細胞過度活化和免疫球蛋白G(IgG)抗體的產生增加，導致免疫復合物沉積部位的炎性組織損傷，含IgG的免疫復合物誘導的炎癥級聯反應是由吞噬細胞上的IgG Fc受體(FcγR)啟動的，通過吞噬細胞FcγR清除IgG被認為是SLE發病的一個重要因素[27]。牙周炎病變中檢測到大量的B淋巴細胞和漿細胞，對牙周病原菌有很強的特異性IgG反應，吞噬細胞FcγR對IgG調理的病原體的有效清除對牙周健康至關重要[28]。FcγRIIA和FcγRIIB基因位于染色體1q23-2427上，與SLE和牙周炎的易感性密切相關，FcγRIIA-R131和FcγRIIB-232T的聯合風險等位基因頻率與SLE和牙周炎有很強的相關性。Kobayashi的結果證明，在日本人群中，刺激性FcγRIIA和抑制性FcγRIIB基因型的組合可能有助于增加SLE和牙周炎的易感性[28]。以上表明SLE與牙周炎在遺傳和家族因素方面存在一定的聯系，但目前關于兩種疾病共同的研究及在中國的大樣本研究較少，還需要更多的實驗去發現兩種疾病之間的聯系。

3.5 細胞因子

炎癥以及先天免疫系統和適應性免疫系統是SLE與牙周炎的潛在致病過程，它們形成了一個主要由細胞因子介導的保護性和破壞性反應網絡[6]。牙周炎可能通過細胞因子的表達促進SLE的惡化，牙周炎的治療對控制SLE的疾病活動有有益的作用[15]。牙周炎的持續存在可能是免疫干擾因素，通過測量血清炎癥標志物水平的研究有望闡明這兩種疾病之間的聯系。

3.5.1 白細胞介素 Th17細胞和調節T細胞(regulatory T cells，Tregs)之間的平衡在自身免疫疾病的發病機制中起著至關重要的作用，在SLE患者中觀察到Treg數量有限、功能受損，這些缺陷與狼瘡疾病活動性增加有關，這種失衡可能是由于IL-2產生不足引起的，因為IL-2是維持調節性T細胞和抑制Th17分化所必需的[29]。IL-17A是IL-17家族的一員，通過誘導局部產生趨化因子和細胞因子，招募中性粒細胞和單核細胞，增加自身抗體的產生，加重SLE患者腎臟等靶器官的炎癥和損傷，增強免疫應答。IL-17是Th17細胞產生的主要細胞因子，但它也由其他T細胞亞群產生，包括T細胞受體(T細胞受體)γδ和T細胞受體αβ雙陰性(DN)T細胞(CD3+CD4-CD8-)、巨噬細胞和中性粒細胞。有研究得出，SLE患者血清中的IL-17含量明顯高于健康組[30]。Tang等[31]在實驗中發現SLE患者血清IL-6、IL-17水平較健康者高。也有實驗表明IL-23/IL-17軸在SLE發病機制中起關鍵作用。Dai 等[32]證明IL-23在人和鼠狼瘡中起主要作用，包括雙陰性 T細胞的擴增、IL-2的減少、IL-17的增加。而在牙周炎患者中IL-23/IL-17軸同樣重要，Cifcibasi等[33]對廣泛性侵襲性牙周炎和健康人群中齦溝液和血清中的IL-23和IL-17的含量進行測定，牙周炎組顯著高于健康組，對牙周炎組進行非手術牙周治療3個月后測量，IL-17和IL-23含量明顯降低，但仍高于健康組。SLE是一種免疫介導性炎癥性疾病(IMID)，牙周炎與IMID并存非常多見，這種并存現象表明失衡的炎性細胞因子網絡參與了疾病過程。有大量實驗證明牙周炎與IL-17相關，在血清、齦溝液中IL-17水平較健康對照組明顯增加，且隨著疾病的嚴重程度呈正相關[34-35]。眾多實驗表明白細胞介素在SLE和牙周炎的發病機制中具有重要的作用，兩者之間具有相關性。近年來，關于兩種疾病的實驗研究開始進行。Correa等[19]通過測量唾液中的細胞因子來研究細菌和局部炎癥的關系，發現SLE合并牙周炎患者唾液中炎性細胞因子IL-6、IL-17、IL-33明顯高于對照組牙周炎患者。Mendonca等[1]發現SLE合并牙周炎患者唾液中IL-6、IL-17A和IL-33水平的升高，提示這一過程中可能存在炎癥通路，未來的臨床研究應使用更大的和同質的SLE人群，同時分析血清和唾液對證實這個發現很重要。Marques等[6]結果證實牙周炎患者唾液細胞因子水平較高，在SLE患者中，即使在沒有牙周炎的情況下也能觀察到高水平的唾液細胞因子，唾液中IL-1b和IL-4的水平也與其牙周狀況呈正相關。目前對于SLE與牙周炎患者血清中白細胞介素水平的研究較少，仍需進一步研究以探討兩種疾病的相關性。

3.5.2 B細胞活化因子 B細胞活化因子(B-cell activating factor，BAFF)是腫瘤壞死因子家族的一員，目前發現與感染、自身免疫、代謝紊亂、骨改建和腫瘤等炎癥相關性疾病密切相關。BAFF是B淋巴細胞增殖、分化、分泌抗體和產生效應T細胞依賴性免疫應答所需要的重要刺激因子[36]。過度表達BAFF的轉基因小鼠出現B細胞增多、抗dsDNA抗體和狼瘡樣疾病并伴有腎臟免疫復合物沉積、蛋白尿和脾臟腫大等癥狀，證實高水平的BAFF與狼瘡易感性的關系[37]。另一項研究顯示：SLE患者血清BAFF較健康者升高，但相關性在校正年齡和種族后減弱[38]。貝利木單抗(Belimumab)是以BAFF為藥物靶點，可以抑制膜結合BAFF[39]，是國際上首個針對SLE治療的生物制劑[40]。更說明了BAFF在SLE中的重要作用。牙周炎作為一種慢性感染性疾病，也與BAFF相關。B細胞和漿細胞與破骨細胞因子(RANKL和骨保護素)及其生長分化過程中所涉及的特異性細胞因子(BAFF和APRIL)共同參與誘導牙周炎病理性骨丟失[41]。Gumus等[42]將研究者分為慢性牙周炎組(CP組)、侵襲性牙周炎組(AgP組)、健康組(H組)，對齦溝液及血清BAFF水平進行測量發現，CP組、AgP組BAFF水平均高于健康組，其中齦溝液中BAFF水平CP與AgP組相似，血清中BAFF水平AgP組較CP組高。那么選擇性靶向B細胞能否為未來治療嚴重牙周病提供的一種新的途徑。多項研究證明，牙周炎與SLE均能引起血清BAFF水平增高，這為兩者之間的相關性及發病機制提供參考。雖然就目前來看，沒有對兩種疾病共同的研究，但這為未來的研究提供了方向。

3.5.3 內臟脂肪素(內脂素) 內脂素是一種脂肪因子，在免疫系統功能中起著至關重要的作用。它被認為是前B細胞集落增強因子，參與B細胞生長因子和細胞因子樣效應的早期發展，并且在能量代謝中也有作用[43]。內脂素是一種52 ku的蛋白質，能增加淋巴細胞釋放前B細胞集落并促進B淋巴細胞的成熟[44]。此外，在感染和炎癥過程中，還報道了由內臟脂肪素誘導的白細胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和IL-6的產生[45]。Rezaei等[7]通過對60例合作良好的非肥胖女性患者進行了橫斷面研究，將研究者分為健康組(H-H)、慢性牙周炎組(H-CP)、系統性紅斑狼瘡牙周健康組(SLE-H)及系統性紅斑狼瘡牙周炎組(SLE-CP)，每組15人，對每組研究者的齦溝液中內臟脂肪素進行測量，結果為內臟脂肪素水平的平均值與疾病狀態有顯著差異。根據Tukey’s HSD檢驗結果，SLE-CP組與SLE-H、H-CP、H-H組之間的差異顯著，H-CP組與H-H組間內臟脂肪素均值差異有統計學意義，得出結論：在SLE患者中，特別是SLE-CP組，發現內臟脂肪素增加。內脂素作為炎癥環節的發現，有助于我們更好地了解SLE和牙周炎的炎癥過程。因此，需要更大規模的多中心研究來驗證目前的研究結果。

3.6 其他

心血管疾病(CVD)是SLE患者發病和死亡的主要原因。由于感染或疾病活動，炎癥標志物水平升高和自身免疫過程的上調可導致SLE患者動脈粥樣硬化的發生。已有研究證實牙周感染會產生誘導全身反應的細胞因子，從而引起C反應蛋白(CRP)的增高。牙周炎是動脈粥樣硬化的一個眾所周知的危險因素。通過使用牙周治療來預防CVD事件的潛在益處已經被推薦過[46]。那么可以假設牙周治療可以降低SLE的發病率和死亡率。這需要更多的研究加以證明。

紫外線是SLE最常見的環境誘因。紫外線A2和紫外線B的暴露，包括通過日曬，可能會加劇患者的皮膚癥狀，然而，避免曬太陽會導致維生素D缺乏，而維生素D缺乏與疾病活動成反比[47]。有研究指出維生素D缺乏可能是AgP的危險因素[48]?？梢约僭O患SLE的患者可能因為維生素D的缺乏而增加患牙周炎的可能性。所以對于SLE及牙周炎患者應該觀測其維生素D的水平并及時糾正。

SLE治療的首要目標是達到臨床緩解或盡可能降低疾病活動度。治療的藥物一般為糖皮質激素，但激素治療不僅伴隨著不可逆轉的副作用，而且在某些情況下也無法預防終末器官損害[49]，長期的潑尼松龍的使用可能引起骨質疏松和骨折，增加患牙周炎的危險性，現階段出現了一些新型免疫抑制劑及生物制劑來減少激素的使用量，如Belimumab、利妥昔單抗[47]。青蒿素是一種治療瘧疾的藥物，中國女藥學家屠呦呦因創制青蒿素和雙氫青蒿素藥物的貢獻而獲得諾貝爾生理學或醫學獎，臨床和動物研究都表明青蒿素對SLE有潛在的有益作用。青蒿素對SLE的有益作用包括改善癥狀，降低抗體和蛋白尿水平，改善腎臟損害，減少強的松用量。動物研究表明，青蒿素的作用機制可能包括調節T細胞亞群、抑制活化的B細胞和炎性細胞因子的生產以及阻塞NF-κB信號轉導通路，從而發揮抗炎和免疫調節作用[50]。青蒿素家族藥物是一種有潛力的新藥物，可能會挑戰目前SLE的治療模式。青蒿琥酯(Artesunate，ART)是青蒿素的水溶性衍生物, ART通過抑制NF-κB信號通路抑制RANKL誘導的破骨細胞生成，是治療溶骨性疾病(包括牙周炎)的一種有前途的藥物[51-52]。這為SLE和牙周炎的治療提供了更多的可能，同時也需要更多的研究去證明。

4 總 結

本文介紹了牙周炎和SLE兩者之間的潛在聯系，但仍需要完善更多的臨床研究和基礎研究來證實兩種疾病的相關性，以及牙周疾病的存在及牙周臨床參數改變對SLE疾病活動性的改變，探討出兩種疾病細胞和炎癥介質水平所共有的病理生理通路。通過深入了解兩種疾病的相關性，將有助于提高對兩種疾病的認識、減少兩種疾病的危險因素以及為SLE和牙周炎的治療提供更多的可能。