痤瘡與微生物相關性研究

房立亞，洪文茜，張家瑜，周紅英，吳一菲

（1.大理大學臨床醫學院，云南 大理 671000；2.云南中醫藥大學，云南 昆明 650500；3.云南省第一人民醫院，云南 昆明 650031）

痤瘡（Acne）是一種常見的累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，好發于青春期，男性略多于女性，但女性發病年齡比男性早（1～2）歲[1]，臨床表現為皮脂腺分泌旺盛部位的一系列非炎癥性和炎癥性病變。痤瘡可致20%的青少年面部疤痕[2]，易給患者帶來社交和心理壓力。痤瘡的發病原因較為復雜，傳統觀點認為與炎癥、毛囊皮脂腺導管角化異常、皮脂大量分泌、性激素水平、痤瘡丙酸桿菌的增殖等有關。近年來研究發現痤瘡與代謝綜合征、西式飲食、基因、心理及消化系統等密切相關。本研究就痤瘡與微生物相關性進行綜述。

1 痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium Acnes,P.acnes)

P.acnes是革蘭氏染色陽性、嗜脂性的短桿菌，無芽胞，是寄生在人體皮膚表面、皮脂、汗液等部位的正常菌群。P.acnes在痤瘡患者毛囊皮脂腺中占微生物數量的89%[3]，被認為是痤瘡的主要致病菌。目前考慮其致病機制包括該菌的細胞特性、參與痤瘡炎癥反應、促進毛囊皮脂腺導管角化異常、促進皮脂分泌。

1.1 P.acnes的細胞特性 P.acnes作為一種厭氧菌，在有氧條件下不致病，而當皮脂腺導管口閉塞形成無氧環境時，P.acnes更容易菌群失調，變成致病菌。但是研究發現正常人和痤瘡患者的P.acnes的相對豐度相近，所以P.acnes可能存在不同的菌株，有些菌株是皮膚的共生菌，有些則是致病菌。Champer等[4]通過實驗得到了I、II、III型P.ances菌株，而Ⅰ型菌株又可分為ⅠA型和ⅠB型，McDowell等[5]認為起到致病作用的是ⅠA型，而II型、III型主要見于健康人群。Lomholt等[6]收集了210株來自痤瘡患者皮損處和健康人群皮膚的P.acnes，分析它們的基因，發現部分菌株與痤瘡相關（尤其是中度和重度），而其余的菌株存在于健康人群。P.acnes在厭氧環境下可能產生包括透明質酸酶（HAase）、磷酸酶、神經氨酸酶、CAMP因子和蛋白酶等，促進痤瘡的發生。P.acnes可產生脂肪酶，而脂肪酶通過水解甘油三酯成甘油和游離脂肪酸，繼而在皮膚表面形成弱酸性環境，酸性環境可抑制病原菌的入侵，這是P.acnes有益的一面。

1.2 P.acnes參與痤瘡炎癥反應 P.acnes作為厭氧菌可導致痤瘡炎癥的發生。其參與的主要成分包括Toll樣受體（Toll-like receptors,TLRs）、抗菌肽（Antimicrobial peptides,AMPs）和基質金屬蛋白 酶（Matrix metalloproteinases,MMPs）。P.acnes與TLRs之間的作用機制復雜，存在多種學說。Choi等[7]證實P.acnes可誘導TLR-2依賴性信號級聯產生反應，促進皮膚炎癥的發生。AMPs主要包括β-防衛素（hBD）、α-防衛素等，研究發現P.acnes刺激皮脂腺細胞和KC，從而誘導KC和皮脂腺細胞產生hBD-2，而hBD-2在痤瘡皮損中有趨化中性粒細胞的作用。MMPs具有促進炎癥擴散的作用，P.acnes可激活AP-1（激活蛋白-1），致使MMPs表達；而Sato等[8]認為P.acnes可通過PAR-2途徑胞合成MMPs。所以AP-1、PAR-2和MMPs之間的關系有待進一步研究。另外，研究發現，在痤瘡患者的血清中，細胞因子水平和抗P.acnes的IgG抗體較健康人高。

1.3 P.acnes參與毛囊皮脂腺導管的角化異常 可產生脂酶，該酶可分解甘油三脂為甘油和游離脂肪酸，形成酸性環境。而P.acnes在酸性環境中進一步繁殖，導致痤瘡皮損處游離脂肪酸進一步增多，從而刺激KC的過度角化。Rocha等[3]認為P.acnes通過攝取甘油三酯進行生長繁殖，產生蛋白酶、脂酶、透明質酸酶等，這些物質加重痤瘡炎癥，并促進毛囊的漏斗部角化增強，導致皮脂排泄不暢，從而加重 痤 瘡。Dréno等[10]發 現P.acnes通 過 Toll樣 受體（TLRs）、腫瘤壞死因子（TNF）α和蛋白酶激活受體（PARs）的表達激活先天免疫，產生干擾素（INF）γ、白細胞介素（IL-1、IL-8、IL-12）、基質金屬蛋白酶（MMP）和TNF，導致毛囊皮脂腺導管的角化過度。在P.acnes所含有的成分中（胞漿蛋白、肽聚糖、膜蛋白和脂磷壁酸），可促使絲聚蛋白（Fillagrin）和整合素（Integrin）表達上調，從而加強角質細胞間的粘附，進一步促進角化。而Olivia等[11]還發現了P.acnes可通過IGF-1R、IGF-1途徑刺激和誘導KC的增殖分化。綜上所述，在痤瘡病變中，P.acnes促進了毛囊皮脂腺導管的角化過度。

1.4 P.acnes促進皮脂分泌 皮脂腺細胞合成并分泌皮脂，過程受到促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）和/或CRH受體途徑的控制，皮脂的分泌參與痤瘡的發病。Linuma等[12]通過倉鼠實驗發現，P.acnes細胞質和細胞壁的相關物質可促進倉鼠的皮脂合成，可能該物質在胞內mRNA和蛋白質的層面使皮質腺細胞CRH表達上調，從而考慮P.acnes促使皮脂分泌。研究發現，P.acnes可通過IGFR、IGF途徑刺激KC合成皮脂。除了P.acnes，雄激素水平也會影響皮脂的分泌，所以不僅僅是P.acnes影響皮脂的分泌。

2 表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis,S epidermidis)

S epidermidis是皮膚的常駐菌群，研究發現，痤瘡患者皮損處的微生物最常見的是P.acnes和S epidermidis[13]。S epidermidis的致病機制考慮與其生物膜有關；其次，S epidermidis也可以將甘油三酯分解為甘油和游離脂肪酸，而游離脂肪酸加重炎癥反應。Mattsson等[14]從S epidermidis中提取的磷壁酸和肽聚糖可誘導單核細胞產生IL-β、IL-6和TNF-α，參與炎癥反應；S epidermidis也可通過上調hBD-2、PSMs等途徑觸發炎癥反應。但是，Xia等[15]證明S epidermidis抑制皮膚中的P.acnes誘導的炎癥，機制是通過誘導miR-143的表達，來下調TLR2蛋白的表達，而TLR2蛋白的表達的下調可抑制P.acnes的炎癥作用，這說明S epidermidis對痤瘡炎癥具有有益的一面。

3 金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,S aureus)

S aureus是一種革蘭氏染色陽性球菌，可分泌多種毒素，是多種感染的常見致病微生物。Khorvash等[16]通過對324名鼻腔攜帶S aureus的人（166名痤瘡患者和158名健康人）的研究發現，在痤瘡中21.7%的受試者中檢測到S aureus，在26.6%的對照組中檢測到S aureus，兩組的定植率無統計學意義。而Iwase等[17]發現S epidermidis可產生PSM，其可選擇性抑制S aureus生物膜形成和鼻腔定植。所以，目前尚不清楚S aureus是否真的是痤瘡發病機制中的致病因子，S aureus與S epidermidis的關系也有待進一步研究。

4 馬拉色菌(Malassezia)

Malassezia屬于皮膚常住真菌，Malassezia屬雙相型嗜脂酵母菌，好寄生于人體皮脂分泌旺盛部位，如面部、胸背部等。Malassezia的體積大約是丙酸桿菌和葡萄球菌的100倍，此外，Malassezia表現出較強的脂肪酶活性，是P.acnes的100倍以上。Malassezia可分為13種類型，和痤瘡相關的考慮是球形馬拉色菌和限制性馬拉色菌（Malassezia globosa and Malassezia restricta）。Akaza等[18]使 用 粉 刺 提 取器收集日本15名未經治療的痤瘡門診患者面部炎性痤瘡病變的濾泡內容物；通過拭子法從10cm2面部皮膚獲得皮膚表面樣品，使用聚合酶鏈式反應（Polymerase Chain Reaction,PCR）分析微生物群。研究發現，M.restricta比M.globosa更常見。除了M.restricta和M.globosa還有其他屬，但數量極少。當相關人員在臨床診療中發現炎癥較重、病情反復、常規治療無效的痤瘡患者，可以考慮是否應用抗真菌治療。

5 腸道微生物(Enteric microorganism)

人體腸道是微生物良好的棲息場所，成人腸道微生物總數量高達（10～14）個；質量總和達到1.2kg，約等于人體肝臟的質量；這些微生物的基因數目是人體自身的150倍[19]，而不同年齡、地域、飲食習慣、生理狀況等因素會造成腸道微生物數量、菌株的差異。早在80年代就有腦-腸-皮膚軸學說，Bowe等[20]認為腸道微生物與痤瘡緊密相關。臨床觀察也發現，痤瘡患者更易有口臭、便秘等癥狀，而痤瘡好轉的同時胃腸道癥狀也會改善，所以推測腸道微生物可能與痤瘡發病相關。研究發現幽門螺桿菌（Helicobacter pylori,HP）在痤瘡患者的陽性率明顯高于非痤瘡患者的陽性率，且重度痤瘡患者HP陽性率普遍高于輕度痤瘡患者。Kwon等[21]在2013年發現消化道鏈球菌（Peptostreptococcus）在痤瘡皮損中的比率比健康志愿者高，并且可能和痤瘡嚴重程度相關。腸道微生物對痤瘡的致病機制可能是增加血液循環中的內毒素，也可能通過內分泌、代謝、免疫系統等影響痤瘡，具體的致病機制需要進一步研究。

綜上所述，微生物在痤瘡發病中具有重要意義，當痤瘡發病時，痤瘡皮損內微生物數量、菌群都會有明顯的變化。P.acnes通過參與炎癥反應、促進毛囊皮脂腺導管角化、促進皮脂分泌等途徑影響痤瘡，是痤瘡致病微生物中最重要的一種。除了P.acnes，S epidermidis、Malassezia等也是痤瘡發病的重要致病菌，而關于腸道菌群與痤瘡關系的研究，為今后痤瘡治療帶來新的視角。S aureus等可能也是痤瘡的致病菌，但其對痤瘡的發病機制還需要進一步研究。另外，顆粒丙酸桿菌（Propionibacterium granulosum）、貪 婪 丙 酸 桿 菌（Propionibacterium avidum）、Propionibacterium humerusii、 蠕 形 螨（Vermiform mite）、棒狀桿菌（Corynebacterium）、肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）等微生物也可能與痤瘡發病有關。P.acnes和S epidermidis等微生物是皮膚屏障功能重要組成部分，是皮膚的微生物屏障。當人體免疫失調、感染、抵抗力下降、過度清潔面部皮膚時，容易出現微生物屏障破壞，造成皮膚病變。所以今后在痤瘡的治療中應該注重考慮微生物屏障失調這一致病因素，根據致病微生物不同選擇不同的治療方案，盡可能的使皮膚恢復天然屏障。