注射劑實際生產常見問題的探討與思考

王艷紅，于海成，劉彥昌

（國藥一心制藥有限公司，吉林 長春 130600）

1 注射劑實際生產中的常見問題

1.1 注射劑劑型及滅菌方法選擇不當

制藥企業在生產注射劑時，往往沒有考慮到注射劑劑型是否符合實際使用環節，尤其是無菌保證（SAL）的水平方面。另外在選擇滅菌方法時，選擇的比較隨意，沒有考慮劑型的特點、微生物物的情況和主藥的性質，更沒有做到從注射劑劑型特點及藥物性質角度出發，造成微生物殘留。

1.2 無菌檢驗方法不合理

注射劑生產過程中，無菌檢驗是確保藥品質量的關鍵步驟。但在實際生產環節，某些注射劑生產企業在無菌檢驗呈現出假陽性時不再復檢，在檢驗結果為陽性時，違反藥典規定進行復檢，甚至在人為因素影響下，直至復檢結果至陰性為止。

1.3 注射劑生產環節中滅菌不徹底

注射劑中的微生物來源廣泛，各個環節中均有受到微生物污染的風險。如原輔料、包裝材料、配制與灌裝等各項生產設備以及與產品直接接觸的容器、膠塞等。由于生產前未能有效清除原料及存儲、生產設備中的微生物，造成了注射劑中含有一定熱原。

2 保障注射劑無菌生產的相關策略

2.1 以藥品安全性為原則選擇合適劑型

在注射劑生產過程中，應根據主藥性狀選擇最為合適的劑型。如主藥耐熱性能較好，可以實現高溫滅菌，即可將其制作成注射液的形式；如主藥耐熱性能較差，但可以穩定的溶于水中，可將其制作成小容量注射劑或凍干粉針劑劑型，因大容量注射劑污染率及成本較高，故不能采用大容量注射劑形式。如主藥溶于水后會造成自身性狀不穩定，應將其制作成粉針劑型。如在生產中劑型選擇不當，藥品生產企業應就無菌保證和理化指標平衡的基礎上做出選擇，停止采用此種生產工藝，轉而應用更為適合的劑型，確保藥品質量不受影響。

2.2 做好無菌驗證

藥品生產企業應在生產注射劑前，對自身滅菌工藝進行充分驗證，可通過實驗方法測得工藝是否符合相關要求。規范如發現滅菌工藝不能達到無菌水平，應及時對生產工藝進行創新。可通過充氮的方法，使某些厭氧溶液得到保護。在難以創造充氮保護條件的情況下，應嚴格控制原輔料微生物和滅菌前各生產環節產生的微生物污染，提高注射劑的安全性。

2.3 重視注射劑無菌檢查結果

藥品質量檢驗人員應進行規范操作，嚴格檢驗注射劑各項理化性質，對于未能通過無菌檢查的藥品，應及時進行銷毀，并認真查找及總結產生污染的原因，并對生產工藝及管理制度進行重新設計。無菌檢查雖然是質量控制的一個重要指標，但無菌檢查是抽樣檢查，由于抽樣的概率問題，往往難以反映無菌保障水平，因此檢驗結果確定為不合格的產品，不得再次進行檢驗，更不允許將此批次注射劑投入到使用中。

2.4 做好生產環境的綜合滅菌工作

對于直接接觸到藥液的各種生產設備，如儲罐、管路、灌裝器具等，在使用前均應做好滅菌工作，并于藥液灌入內包材前進行除菌過濾。另外應注意無菌操作室內的空調系統的正常運轉且送回風風量、換氣次數及溫濕度、壓差應達到藥品生產質量管理規范要求，要采取24 h不間斷運行的方式，不能僅在生產時才將其打開。由于空氣中所含有氣源性芽孢，如不能及時排出，會造成堆積現象，使操作間內的空氣受到嚴重污染。

要建立起環境監測的動態系統，在進行生產前，應首先檢驗生產及灌裝D級、C級及A/B區室內空氣質量，可進行懸浮粒子、沉降菌的檢測，如室內空間環境未能達標，應開展調查并進行微生物鏡檢測，對芽孢微生物進行徹底檢查，并予以清除，同時要在生產操作前對污染情況進行有效控制，可采用紫外線滅菌、試劑滅菌以及臭氧滅菌等方法。2.5對不可進行滅菌處理的注射劑質量控制方法

某些注射劑在生產完畢后，由于其自身性狀決定了無法采用現有的滅菌技術進行操作，因此應加強對生產環節的管理。首先要保證其在最高級別的無菌室內進行生產，并實時監控室內環境情況，嚴格測定塵埃粒子及微生物在空氣中的含量。其次應采取更為先進的生產設備，確保與藥液接觸的內包材的處理措施安全有效，以保證藥品質量。

3 結 語

通過上述對注射劑實際生產中的常見問題進行分析可以看出，嚴格控制微生物及熱原數量是實現注射劑安全生產及使用的關鍵性技術。因此藥品生產企業應加強對注射劑生產環節的控制，做好無菌操作措施，對生產設備、管道容器等進行徹底滅菌，并加強操作人員的操作水平，為我國醫療衛生事業做出應有的貢獻。