兒童日本腦炎的治療進展

陳 丹，胡 越*

（重慶醫科大學附屬兒童醫院神經內科，兒童發育疾病研究教育部重點實驗室，國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心，兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地，兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400000）

日本腦炎是亞洲最常見的病毒性腦炎。根據WHO統計，盡管有疫苗的預防，全球每年有67900日本腦炎患者。感染的日本腦炎有1%會進展至腦炎，其中有20%-30%感染者是致死的，有30%-50%的感染者有神經系統后遺癥。大部分患者感染時無癥狀，有腦炎表現的患者死亡率與病死率很高。

1.1 日本腦炎的流行病學

日本腦炎是蟲媒性疾病，0～15歲兒童常見。主要通過庫蚊傳播，流行區域包括整個非洲、東南亞、俄羅斯的東部，部分澳大利亞，和少部分西太平洋島嶼。

大部分人感染日本腦炎是非典型的或輕微的疾病，盡管每年感染的病例數約69000，僅約0.1-1%日本腦炎感染進展至重型。在流行區域，成年人中和抗體和患病率較低，暗示著免疫可能是終生。

1.2 日本腦炎的臨床表現

J E V 感染最初表現為不典型高熱，病程通常持續2-3周，典型的臨床表現主要為高熱、頭痛、昏迷、震顫和精神癥狀，運動障礙，神經系統缺陷等，兒童常有驚厥發作，如強直陣攣發作或局灶性發作。在感染后可能會出現免疫介導的橫貫性脊髓炎，急性播散性腦脊髓炎和NMDA腦炎。

日本腦炎患者外周血常規沒有特異性，常見中性粒細胞增多；腦脊液檢查通常表現淋巴細胞增多。確診腦炎的標準是ELISA檢測JEV IgM陽性，大部分患者在病程第7天可以檢測到JEV IgM。

1.3 日本腦炎的臨床試驗

目前很少開展關于治療日本腦炎的隨機對照臨床試驗。在泰國的一項隨機安慰劑對照試驗中，研究了皮質類固醇在治療JE中的作用。盡管地塞米松降低腦脊髓（CSF）的開放壓力和CSF白細胞計數，但在結果方面并沒有益處。

在尼泊爾進行一項對47名日本腦炎患者進行靜注免疫球蛋白隨機雙盲對照試驗[1]。收集四個不同商業來源的IVIG作為研究對象，選擇AES癥狀的22個兒童，AES典型表現是突然發熱，并伴有頭痛和嘔吐，繼而驚厥。年齡在1-14歲，隨機分IVIG組和安慰劑組，靜注IVIG過程需要專業的人員進行監控，開始低速率輸注，如果治療耐受性好，則隨時間增加輸注速率。在該項研究中，患者接受400mg/kg的劑量連續5天或輸注同等劑量的生理鹽水，輸注速度在0.01～0.02 ml/kg/min，如果耐受性良好，在30-60分鐘內增加速度，最大速度為0.08 ml/kg/min.出院時兩組大部分均有嚴重的后遺癥。3-6個月隨訪中，IVIG組45%完全恢復，安慰劑組為18%。但通過治療意向確定出院或隨訪完全康復患者的比例，兩組之間沒有顯著差異性。IVIG組的特異性中和抗體滴度及IL-4、IL-6較高；IVIG具有非特異性誘導抗炎反應，抑制各種促炎性介質，IL-4是一種復雜的細胞因子，影響各種調節途徑，該研究顯示靜注免疫球蛋白的一些個體增強了日本腦炎的抗體反應.

IFNα 2a 是有效的抗病毒蛋白，對疑似日本腦炎的112名越南兒童進行隨機對照研究[2]，其中87名兒童確診有血清學感染，肌注IFNα2a 10百萬單位/m2或同等體積無菌水連續肌注7天，觀察終點是出院后死亡或后遺癥。發現21名兒童死亡，17名有嚴重的后遺癥，出院隨訪3個月，研究組53名有20名兒童預后差，對照組53名有18名預后差，兩個治療組預后無明顯不同，結論肌注IFNα不能改善出院和隨訪3個月的日本腦炎患者的結局。盡管其整體死亡率比被報道的低。但是在疾病的早期，予以大劑量INF2a或者聯合其他抗病毒藥物，是否有益于黃熱病毒的治療尚需觀察.

最后是關于兩項米諾環素的臨床研究，米諾環素是第二代四環素類抗生素。第一個是喬治醫科大學關于米諾環素治療日本腦炎的研究，對其進行隨機對照臨床試驗，研究對象為所有急性腦炎綜合征（AES）患者，患者住院或者接受試驗時，處于昏迷狀態，血流動力學尚不穩定。予鼻胃管連續給藥7天，12歲以下的兒童每天5 mg/kg負荷劑量，后每12小時2.5 mg/kg維持劑量；老人為200 mg負荷劑量，后每12小時100 mg維持劑量。140例患者予以米諾環素治療，141例接受安慰劑治療。即使兩組之間生存率在統計上無明顯差異，但研究者3個月后進行Glasgow評分，米諾環素組明顯改善。此外，如果除外住院24小時內死亡的患者，接受米諾環素治療的患者在3個月后預后顯著改善，累積死亡率有降低。

第二個實驗是巴格拉夫斯達格醫學院關于米諾環素治療日本腦炎的研究，對44個日本腦炎病人隨機對照試驗，患者均確診為JE，米諾環素劑量為5-6mg/kg， 通過鼻飼管分2次給藥，從住院當天開始持續10天。發現米諾環素能有效減少發熱持續時間，意識障礙時間及平均住院時間，但樣本量少，該研究有先進的條件支持和偏遠地區患者的早期轉診便利，在藥物治療組中觀察到的死亡率降低和臨床完全康復增加，與單獨治療沒有統計學相關性。這項研究與以前的研究的不同之處在于評估神經系統缺陷和行為結果的方法學。之前研究使用Glasgow結果評分，而這項研究使用利物浦結果評分，該評分是專門為評估JE患者的神經功能障礙而設計的.

1.4 抗JEV活性的化合物治療

至今尚無日本腦炎的試驗顯示出任何益處，可能很多方法未開展研究，比如具有多種抗JEV活性的化合物。

抗JEV單克隆抗體在感染后第5天時有部分保護作用，并在大腦中能檢測到JEV。米諾環素在癥狀開始時有效。非諾貝特在JEV感染前數天才有效，故不適合臨床測試；依那西普在感染后第3天和第5天作用（TNF受體與IgG1重組融合蛋白），高水平TNF的可能預后不好，而依那西普有保護TNF抑制劑的作用，可以提高感染JEV的小鼠的存活率，減少神經炎癥，但體內JEV復制略有增加。

一些小鼠研究表明，靶向病毒復制和炎癥反應可能具有協同作用，或許可以通過（如類固醇、利巴韋林和干擾素）的組合進行臨床試驗。但目前尚無人類試驗進行。

1.5 結論

日本腦炎目前除了更好的支持治療外，沒有其他特異性治療。在過去幾年中，臨床隨機對照試驗項目比較少，發現日本腦炎的幾種潛在的治療途徑?？梢耘R床試驗已經批準用于人類的幾種化合物。同時免疫系統在日本腦炎中有保護性和致病性，可以考慮如抗炎藥和抗病毒藥的聯合治療。如果JEV特異性單克隆抗體治療成功，會提供臨床證據支持，對其他蟲媒病毒性腦炎的治療方法提供新的研究方向。