海藻酸鹽治療胃食管反流病的研究進展

陳燁奇 王知非 黃東勝*

胃食管反流病（GERD）分為糜爛性食管炎、非糜爛性反流病（NERD）、Barrett’s食管。目前許多專業指南認為質子泵抑制劑（PPIs）是糜爛性食管炎最有效的治療方法，但在NERD患者中，僅有約30%～40%的患者對標準劑量的PPIs有反應，顯著低于糜爛性食管炎，而NERD患者對PPIs的低反應率是GERD管理中PPIs治療失敗的主要原因［1-2］。因此，最重要的是建立一個替代治療策略。與PPIs不同，海藻酸鹽在與胃酸相互作用后，會形成一種泡沫凝膠，通過該凝膠樣涂層使食管胃交界處的酸袋移開，從而保護食管黏膜免受酸性和非酸性反流的影響［3-4］。海藻酸鹽是美國食品藥品管理局批準的作為食品成分用于醫藥工業。在國內，主要被制成各種生物材料應用于創面敷料、組織工程等方面［5］，在世界范圍內，海藻酸鹽用于治療GERD已經有30余年的歷史［6］。

1 GERD患者海藻酸鹽的單藥治療

通常，治療胃食管反流病的藥物，按照作用機制可分為3類：（1）降低胃內容物的酸性；（2）減少胃內容物反流至食道，保護食管黏膜；（3）促動力作用，通過增加食道下括約肌的張力，加速食道、胃排空的速度。海藻酸鹽具有保護食管黏膜免受酸和非酸性反流的特殊性能，使得海藻酸鹽成為治療由酸以外原因引起的反流癥狀的可能。在一項雙盲隨機對照臨床試驗中，比較了海藻酸鹽與奧美拉唑在NERD患者中的療效，在緩解癥狀方面海藻酸鹽顯示出類似奧美拉唑的效果［7］。Saifullah等［8］也比較了NERD患者奧美拉唑和海藻酸鹽的療效，海藻酸鹽治療2周后的療效和安全性與奧美拉唑相當。因此，海藻酸鹽可作為NERD患者PPIs的替代治療。此外，與胃黏膜保護劑鋁酸鈉鎂片比較，海藻酸鈉能夠更快地緩解胃食管反流癥狀，并具有延長作用時間和提高療效的趨勢［9］。與促胃動力藥西沙必利相比，海藻酸鈉治療無嚴重食管炎的反流癥狀更有效，成本更低［10］。在起效速度上，海藻酸鹽優于雷尼替丁和奧美拉唑，可在1h內快速減少反流［11］。故海藻酸鹽單藥治療可能是治療輕度GERD癥狀的較好選擇，也可作為按需治療的選擇。

咽喉反流（LPR）是胃食管反流的特殊類型，在某些情況下，LPR是導致聲音嘶啞、咳嗽，甚至呼吸困難等的因素。然而，PPIs治療對于大多數LPR患者無明顯改善，Mcglashan等［12］發現，海藻酸鹽能夠顯著改善咽喉反流患者的臨床癥狀。但在近期的一項研究中，海藻酸鹽和安慰劑均顯著改善患者的癥狀，但與安慰劑比較無明顯差異，提示改變生活方式在咽喉反流患者中具有重要作用［13］。GERD是否合并有食管裂孔疝也是臨床醫師時常關心的內容，研究顯示，海藻酸鹽能夠改善GERD合并食管裂孔疝患者的反流癥狀，但療效與是否合并有食管裂孔疝無關［14］。

2 GERD患者海藻酸鹽的聯合治療

許多反流患者使用標準劑量的PPIs仍有癥狀。尤其是NERD患者，這可能是由于NERD的多因素病因，包括食管動力受損、內臟高敏感性、食管黏膜屏障功能受損，食管收縮異常等。盡管反流性疾病的胃酸分泌總體水平與無癥狀個體的胃酸分泌水平相似，但降低胃酸仍是最廣泛的治療策略［15］。隨著對胃食管反流病理生理學研究的日益深入，發現弱酸性胃內容物也可能在一些個體中引發癥狀，并且不同的癥狀對酸抑制的反應不同［16-17］。因此，要有效緩解多重、經常波動的反流相關癥狀，可能需要同時針對胃酸和胃內容物反流。據報道［18］，海藻酸鈉可以減少GERD相關癥狀的頻率和嚴重程度，減少食物和酸反流事件的數量，限制回流物的近端遷移。海藻酸鹽在暴露于胃酸后幾分鐘內迅速形成凝膠，漂浮在胃內容物表面，機械地防止回流。Lai等［19］比較了海藻酸鹽聯合PPIs與單用PPIs治療NERD患者的療效，加用海藻酸鹽組的臨床癥狀和生活質量的改善更為明顯。另一項隨機對照臨床試驗在NERD患者PPIs治療的基礎上加用了海藻酸鹽，同樣顯示了良好的效果［20］。上述研究并未排除安慰劑的影響，但精神心理因素一直是GERD的一大病因。Reimer等［21］將1次/d PPIs效果不佳的患者隨機分為兩組，分別加用海藻酸鹽和安慰劑，結果加用海藻酸鹽組患者相關癥狀評分較安慰劑組顯著降低。

對于長期服用PPIs治療的GERD患者，由于夜間質子泵更新激活，但又缺少食物刺激，激活的質子泵數量少，逃逸了PPIs的抑制，約有30%～60%的患者有夜間酸突破現象［22］，Coyle等［23］嘗試將海藻酸鹽用于有夜間突破現象的GERD患者，但其結果與安慰劑并無統計學差異。最近的一項大型Meta分析中，作者發現與持續時間為2周或更短的試驗相比，持續時間＞2周的試驗中安慰劑效應減半，實驗組的反應則不受試驗時間的影響［24］。而Coyle等的對照治療周期僅為1周，或許延長治療周期，會獲得不同的結果。

3 海藻酸鹽在嬰幼兒GERD患者中的應用

胃食管反流在嬰幼兒中十分普遍，從出生至3個月大的健康嬰兒中近一半有反流。反流在4個月大時達到最高峰67%，到12個月時95%的嬰兒反流消失。反流通常是生理性的，健康的嬰兒會自動恢復，非藥物治療是一線治療，藥物治療主要針對發生并發癥的患兒。據報道，GERD會導致易怒、頻繁嘔吐、呼吸暫停、吸入性肺炎、厭食以及早產兒慢性肺病的加重［25］。組胺-2受體拮抗劑、PPIs和海藻酸鹽都是可供選擇的干預措施，但PPIs應用于嬰兒尚缺乏足夠的證據支持；研究還表明，組胺-2受體拮抗劑的使用與重要并發癥之間存在顯著的相關性［26-27］。北美小兒胃腸病學會和歐洲小兒胃腸營養學會（NASPGHAN，ESPGHAN）認為海藻酸鹽治療嬰幼兒GERD的功效和證據不足［28］。然而，一篇發表在考克蘭（Cochrane）的嬰幼兒GERD藥物治療系統性綜述得出結論：有適度的證據支持使用海藻酸鹽，但作者建議進一步研究［29］。此外，英國國家健康與保健卓越研究所的指南認為，對于頻繁反酸和飲食管理無效的嬰幼兒，海藻酸鹽是一種適當的治療選擇［30］。最近的一項前瞻性研究也顯示了海藻酸鹽可顯著減少嬰幼兒酸性、非酸性反流以及反流相關癥狀的發生［31］。

4 海藻酸鹽在妊娠期婦女中的應用

GERD在妊娠期的發生率可達30%～50%，尤其妊娠晚期。妊娠期GERD的發生有多種機制：黃體酮水平升高導致食管下括約肌壓力下降，子宮的增大導致腹內壓升高以及胃排空延遲是妊娠期GERD的主要原因［32］。

藻酸鹽通過建立筏狀屏障，防止酸和食物回流進入食道。基于其非系統性的作用，理論上海藻酸鹽是治療妊娠期GERD的安全選擇。在一項多中心的前瞻性研究中，海藻酸鹽顯著改善了妊娠期婦女的GERD癥狀，胎兒相關的圍產期發病率和病死率與正常人群相當［33］。在近期的一項研究中，將海藻酸鹽和抗酸劑進行了比較，發現兩組之間妊娠期婦女生活質量和新生兒結局方面無明顯差異［34］。因此，海藻酸鹽用于妊娠期婦女的治療是安全有效的。

5 總結

藥物治療是GERD患者的首選，海藻酸鹽單一療法是治療輕度GERD的較好選擇。對于PPIs無反應GERD患者中出現嚴重或突破性癥狀的患者，海藻酸鹽與PPIs聯合使用或許可以改善癥狀，減少反流事件。另外，海藻酸鹽對以反流為主的GERD的療效可能更高。對于嬰幼兒GERD患者的治療，海藻酸鹽是安全有效的。海藻酸鹽或許可作為妊娠期GERD的一線治療。