閉塞性細支氣管炎綜合征的現代概念及其治療進展

孫歡歡 駱仙芳* 王會仍

閉塞性細支氣管炎（Bronchiolitis obliterans，BO）為細支氣管周圍的纖維化而導致細支氣管腔狹窄、閉塞的細支氣管炎。本病在臨床上常見于移植后BO，但移植外也可見于結締組織病及藥物、感染等因素所致的各種病變［1］。因此，BO在病理上為非特異性表現，是多種病因引起的綜合征，故可統稱之為閉塞性細支氣管炎綜合征。本文擬就其各種不同的發病原因、臨床表現和治療現狀作一概述。

1 病因、發病機制及病理特征

1.1 病因 BO的病因多種多樣，最多見的是心肺移植、骨髓移植等移植后發病，左右移植的預后因素主要為其合并癥。移植合并癥的發生最多的是結締組織病，尤其是合并類風濕性關節炎（RA）最多見，而合并系統性紅斑狼瘡等疾病所致的BO則較少見［2］；另外，用于治療RA的青霉胺、金制劑等抗風濕類藥也可致BO；還有肺部感染，在成年人中，也有不少因腺病毒、呼吸道合胞病毒（RS）等病毒感染以及支原體感染而致的BO，稱為陳舊性感染性BO（Postinfectious，BO），與病情進展有關［3］；其他因吸入刺激性物質如二氧化氮、氯化鋅或從事爆米花工作而致的爆米花肺等環境因素都可能成為BO的病因［4］。

1.2 發病機制 BO的發病機制尚未明確。近年來有報道根據其發病過程，將之分為損傷期、炎癥期及重構期［2］。損傷期為發病的第一階段，最早主要表現為細支氣管上皮及血管內皮受損；炎癥期是細支氣管受損傷后，各種炎癥細胞在其周圍持續浸潤，促進炎癥病變的發展，通過干預此期尚可逆轉［5］；在炎癥治愈過程中，因過度修復、重構而致纖維化，最終導致細支氣管腔變窄和阻塞，重構期提示病變已處于不可逆性狀態［6］。

1.3 病理特征 BO的病理學特征是終末支氣管和呼吸性細支氣管黏膜下或外周炎性細胞浸潤和纖維化致管腔狹窄，但在管腔中未形成肉芽組織。病變的早期階段通常以嗜酸性粒細胞性細支氣管炎為特征［7］。當病變輕微時，僅在細支氣管黏膜、黏膜下和管腔外周存在輕度炎性細胞浸潤，并且細支氣管上皮細胞可壞死。隨著病變的進展，管壁的膠原組織增生，發生纖維化和瘢痕收縮，導致管腔縮窄和扭曲，并且在嚴重的情況下，管腔完全閉塞［8］。

2 臨床表現

2.1 癥狀與體征 BO患者發病后出現緩慢性、進行性、勞力性呼吸困難較為多見［9］，常伴有咳嗽，一般較少有喘鳴出現，部分移植后BO及因吸入刺激性物質等而致急性發作，出現發熱、喘鳴和呼吸困難等表現為急性支氣管炎或哮喘發作樣癥狀［5］。與移植相關的BO患者于移植后從經歷數個月至數年后發病（中位數16～20個月）［10］，在進行性BO中常多數并發支氣管擴張可見慢性咯痰癥狀［11］。肺部聽診，早期的BO患者幾乎無異常，但可出現呼吸音減弱；病情進展的BO患者，尤其是并發支氣管擴張的患者，可出現呼吸音粗糙、爆裂音或哮鳴音。

2.2 相關檢查 （1）血常規：急性發作的BO或合伴感染時，可見白細胞增多、C反應蛋白（CRP）升高等炎癥反應。在BO中血液檢查較少有異常的特異性表現。（2）肺功能檢查：可表現為各種不同程度的阻塞性通氣功能障礙。常見第1秒用力呼氣容積（FEV1）和FEV1%降低，反映小氣道病變的V25或V50及最大呼氣中期流速（MMF）均見降低；此外，因氣體滯留可見殘氣率增加；彌散功能多正常。最近有報道，流速-容量曲線和FEV 25%～75%比FEV1更能反映BO早期的小氣道病變，認為可以作為移植后BO的診斷標準［12］。終末期BO患者可見低氧血癥、高碳酸血癥及彌散功能降低。（3）影像學檢查：肺部X線片在早期BO基本正常，診斷價值低；在肺部CT中，高分辨率CT（HRCT）有助于BO的早期診斷，最典型的是氣體滯留的區域或小葉單位的肺野濃度降低（Hypoattenuation），并多見網格樣陰影［13］。此外，本癥多可見伴有細支氣管及其中央支氣管擴張，網格樣陰影也可見于除BO外的氣道病變。已有報道認為［14］，即使是BO患者的作用也僅40%～64%，其敏感度為64%。最有助于診斷價值的是呼氣的氣體滯留征像，這種征像對BO診斷，其敏感度為91%，特異度為80%。（4）支氣管肺泡灌洗液檢查（BALF）：本癥顯示嗜中粒細胞數增加。BALF中的嗜中粒細胞數增加與BO的發病率呈正相關，可作為本癥發病的預測指標［15］。（5）呼氣中一氧化氮（NO）的測定：呼氣中的NO與BALF中的嗜中粒細胞比率呈正相關［13］。非侵襲性測定呼氣中的NO預測BO的發病，目前關注較多。（6）氣道高反應性測定：BO患者存在氣道高反應性。最近有報道認為［16］，移植后BO早期應用乙酰甲膽堿進行支氣管激發試驗可了解是否有氣道高反應性存在，有助于預測BO的發病。（7）肺活檢：經支氣管肺活檢（TBLB）因釆取的組織標本量少，對BO診斷幫助不大，有報道其診斷敏感度僅15%左右，但TBLB有助于排除感染［17］。外科肺活檢是診斷本癥的金標準［18］。但在實際應用時，由于肺功能低下，肺活檢檢查率低，不少患者難以施行。

3 治療進展

不論是移植后或移植外BO，均無特效療法。目前的治療方法主要在于穩定或延緩肺功能下降。移植后BO治療最佳對策是清除其發病危險因子，重點在于早期診斷和防治。至于移植外BO的防治，尚待今后積累更多的臨床經驗以供選擇。

防治BO最早的損傷期藥物為抗氧化劑；炎癥期常選擇免疫抑制劑、抗炎和抗生素劑及血漿置換；重構期多釆用酪氨酸激酶抑制劑和抗纖維化劑等進行治療［12］。（1）免疫抑制劑：治療BO最常用的有環胞菌素、琉唑嘌呤、甲氨喋呤、他克莫司、麥考酚酯等藥物［19］，但須合用皮質激素。除免疫抑制劑外，在治療移植后BO中，環胞菌素和他克莫司常交替互換，有抑制肺功能降低的作用［20］，硫唑嘌呤和麥考酚酯也有同樣的效果，但較少有文獻報道。這類免疫抑制劑單用或并用，其效果是否顯著尚未明確，最近曾有報道應用環胞菌素吸入療法有效［21］。（2）皮質激素劑：應用較大量的甲基強的松龍進行治療，但在移植后BO中單用效果不明顯；吸入刺激性物質所致的BO中應用皮質激素類藥有效，RA等所致的BO應用皮質激素的有效性尚未確定［22］，新近有報道吸入性激素對移植后BO個別有效［23］。（3）阿奇霉素：最近有少數患者對移植后BO采用大環內酯類藥阿奇霉素能改善肺功能［24-25］，這種阿奇霉素有減少BO發病的危險因子感染，還能對lL8的生成起抑制作用，進而推測，這種作用與抑制黏液分泌的作用有關。（4）其他：對于移植后BO患者，已有試用血漿置換及將患者體外的白細胞照射回輸入其體內的光免疫化學治療法的報道［26-27］。最近已有研究報道，采用PDGF受體的酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（imatinib，尼達尼布）在BO實驗模型上顯示有效，同時還在模型鼠上應用呲啡尼酮，提示有抑制BO的生成。有望這些藥物能作為對BO重構期有效的治療新藥提供于臨床。

4 預后

移植后BO總體病死率為25%～56%；另有報道，確診后5年生存率及10年生存率分別為37%、10%，生存預后不良，60%的死因為合并肺部感染，多因呼吸衰竭而死亡［10］。BO病變進展者，常合并支氣管擴張等中央氣道病變，常見于持續性銅綠單胞菌感染，由于常加用免疫抑制劑，所以易于感染，多致死于合并重癥肺炎；合并RA的BO患者，預后也較差，有待今后深入研究和觀察。

綜上所述，BO的病因、發病機制、臨床表現、治療與預后，今后有必要加強研究，開發出治療本癥的治療新藥。一般而言，根據BO的現況，移植后依然是患者最主要的死亡原因，目前仍缺乏有效的治療方法。因此，本癥在臨床上應關注早期診斷，其中要強調呼氣相的HRCT攝影及呼氣中的NO測定等檢查。在BO的防治中，宜開發出高敏感性的非創傷性可供診斷的有效方法。此外，移植外的BO雖不多見，但對不明原因的活動性呼吸困難及出現閉塞性障礙者，胸部X線片常缺少診斷依據，對支氣管擴張劑的反應性或有吸煙史等出現非典型的支氣管哮喘或慢性阻塞性肺病時，應疑有本癥的可能。應予提出的是，RA等結締組織病及常暴露于具有吸入刺激性氣體的職業場所的患者，應詳詢病史，首先給予必要的防治，例如抗感染、有效治療藥或食用健康食品等。目前對移植外的BO的流行病學、治療方法及其預后等所知甚少，有待加強研究，減少發病，為人類的健康服務。