阿爾茲海默病及其他癡呆診斷與治療臨床轉化研究進展

薛靜剛

（上海市浦東新區迎博社區衛生服務中心，上海 200125）

阿爾茨海默病是臨床常見一類疾病，同時也是對患者及家庭、社會帶來較大負面影響的一類疾病，其自身作為一種影響認知功能的神經變性病，對老年人的晚年生活帶來很大的沉重影響，很容易導致諸多問題出現，加重家庭負擔和社會與經濟負擔。就目前綜合情況而言，此類疾病是導致老年患者相關神經功能缺失的最主要原因，但現如今疾病病理改變機制方面的研究進展相對較為有限，不同的機制改變特點，對于后續臨床治療與轉化也會帶來一定程度影響。

1 發病機制研究進展

1.1 分子遺傳學機制

此類疾病的發病機制相對較為復雜，目前可以肯定的是，與遺傳因素、環境因素有著密切聯系。換而言之，阿爾茨海默病的臨床發病是由環境因素和遺傳因素共同作用之下所產生的，部分患者相關基因突變對于患者自身發病過程有著絕對性影響意義，通過相關基因突變特點，也有助于找到相關疾病的臨床轉化突破口[1]。相關疾病的病理改變及有關機制變化，對于患者疾病進展和臨床轉化都有著一定程度影響，特別是在這一過程中，一個較為重要的病理學標志物，β-淀粉樣蛋白相關神經毒性作用開始被重視。而此類物質在實際作用過程中，各類改變也是由多重信號傳導、傳遞并參與到整體病理生理學改變過程的。有關研究中能夠明顯看得出來，sigma-1受體基因與載脂蛋白E（ApoE）e4等位基因是散發性阿爾茨海默病的相關風險基因，對整體病理改變過程都有著一個較為突出的影響作用，尤其相關基因檢測結果與病理學檢測結果中，此類基因與認知功能下降呈現著一定相關聯性。基因表達與互動的過程中，現骨干等位基因可以顯著影響到認知功能障礙及受損的程度，并導致更嚴重的神經原纖維產生纏結現象。而此類基因在患者體內也會呈現著一定遺傳性，進一步導致相關疾病產生發生遺傳性改變。通過相關分子遺傳學機制的觀察，也能夠發現，有關基因在整體疾病發病過程中所起到的作用十分關鍵，而針對這樣的基因特點，能早期篩查相關風險，但早期進行治療和干預措施仍然是相對較為有限一些的。除此之外，β-淀粉樣蛋白介導神經損傷機制也是相對常見一類疾病改變機制，對于相關疾病的臨床進展有著一定程度的干擾和影響，有著一個負面的促進作用。

1.2 β-淀粉樣蛋白介導神經損傷機制

此類物質是臨床相關疾病主要病理學標志物，神經元Aβ沉積，就會進一步導致正常的活性神經元出現異常死亡，進入導致神經功能障礙，產生較大的實際性問題[2]。雖然目前已經能明確，此類物質會導致疾病的產生以及進行性的進展，但是在實際臨床研究的過程中，仍然無法明確相關疾病的產生及此類機制的出現具體有怎樣的一個過程，原因和機制過程仍然無法明確。但在其他既往研究的過程中，早期的此類患者神經元核內體/溶酶體途徑存在著不同程度的功能性障礙，整體神經遞質及傳導過程會出現一定程度問題。全長β-淀粉樣前體蛋白（APP）以及其羧基末端片段能夠用通過激活Rab5蛋白進一步間接導致核內體或者是溶酶體體積增大，進而導致整體神經遞質過程出現問題，尤其干擾軸突逆向運輸和神經生長因子信號轉導通路，也可以通過該通路導致APP基因突變的神經元出現萎縮的現象。除此之外，此類疾病病理改變仍然存在著其他生物學標志物，例如NMDAR功能障礙，此類障礙也是整體出現神經損傷的主要生物學標志物，所起到的作用和意義也都是相對較為突出的。相關研究顯示，整體發病過程中有關神經元及機制所起到的作用十分明顯，在GSK-3水平下降之后，整體大腦皮質神經元NMDAR介導離子和突觸電流就會發生一定改變，會一定程度產生減少，進而導致后續神經功能損傷問題及功能障礙的出現。一般在實際機制作用的過程中，Aβ可以進一步對GSK-3產生一個增強活性的作用，并通過調節相關蛋白，弱化整體的神經保護作用，從而產生神經元加速老化、損傷，并危害整體的神經功能，產生削弱神經保護的作用，從而加強興奮性毒性作用。總的來說，在這一過程中，整體生物化學通路改變十分明顯，而β-淀粉樣蛋白整體的作用機制，也可以為整體的靶向治療提供一定參考和治療依據。

目前雖然大多數疾病機制和疾病改變特點我們仍然不清楚，但就現在已知的疾病病理改變機制而言，我們也能大概知曉一些與相關治療靶向相關的信息，可以為相關治療提供一定的理論依據和基礎性理論支持。除了發病機制之外，流行病學因素和危險因素也具備著不同于其他疾病的明顯特點，在疾病發病與進展過程中所起到的價值和意義都相對較為明顯，需要充分認識，進而采取針對性的治療措施，優化臨床治療的綜合效果和成效等情況。

2 流行病學與危險因素特點

臨床阿爾茨海默病的發病除了基因與遺傳病學機制及因素之外，文化背景和環境因素也會對此類疾病發生和進展帶來不同程度影響和干擾，除了基因與遺傳因素之外，低教育程度、高體重指數和糖尿病是此類疾病發病主要危險因素[3]。近年來此類疾病的臨床發病呈現著一定規律性，尤其此類疾病與文化程度、社會地位、BMI指數以及其他慢性病有著一定聯系，在認知功能障礙及損害方面，如患者既往文化程度不高，所受教育程度不高，或出現超重等現象，或存在糖尿病，那么罹患此類疾病，伴有認知功能障礙的風險就相對較高，出現此類疾病的患者也大多數為此類群體。而在細節中可以明顯發現，如低體重指數且伴有高腰圍、高臀位的情況，也會成為認知功能障礙的主要危險因素。這樣的情況進一步證明，過度消瘦和中心型肥胖都是相對危險的因素，直接影響著相關疾病的發病以及日后康復等多方面情況。除此之外，C反應蛋白水平升高，與認知障礙的發生有著一定聯系，特別是會與血糖、甘油三酯之間呈現一個關聯性，從而產生一系列問題，導致疾病的發生和進展。一般而言，輕度認知障礙與相關損害合并糖尿病患者整體功能評分都會相對較低，且產后兩小時血糖與C反應蛋白和有關評分呈現負向關聯性。在這一過程中，如果皮下注射胰島素并口服降糖藥，整體評分情況會優于單獨使用的患者，單純服用降糖藥中，服用二甲雙胍患者記憶能力優于其他降糖藥患者[4]。這證明在這一過程中，雖然有關疾病是一個相對重要危險影響因素，但在服藥過程中不同服藥也會對疾病發病與病理改變機制帶來不同程度干擾和影響，除了相關因素之外，心理負擔、精神壓力等多方面情況，都會對于此類疾病發生帶來一定程度影響和干擾，整體流行病學特點與危險因素二者需要結合看待，只有這樣，才可以進一步保障相關疾病的預防、治療可以更加具備應有的針對性，優化最終臨床治療效果等多方面的現有情況。

3 非藥物治療干預措施

非藥物治療是現階段阿爾茨海默病的早期要干預措施，干預手段所起到的價值和意義也相對較為明顯，主要是因為就目前情況而言，相關藥物治療無法起到一個較好的基站，臨床轉化情況不佳，而早期采用非藥物干預措施。可以更好地優化臨床效果，減緩部分認知功能的損害[5]。此類疾病的發病相對較為復雜，尤其進行性加重的特點十分明顯，直接嚴重影響患者現有的身心健康情況，帶來巨大的經濟負擔、社會壓力和家庭壓力。就目前情況而言，此類疾病大部分的疾病及病理改變機制是不清楚的，所以在實際藥物治療的過程中，最終能獲得的效果十分有限，能得到的治療成效也相對較為局限一些[6]。而采取非藥物治療，整體效果雖然不會有太大的改變，但可以阻止進行性加劇和進展，避免快速進展，從而提高患者的生活質量。尤其在實際干預過程中，可以采取認知功能方面的訓練，可以進一步減緩相關認知功能損害程度及衰退速度。這樣的情況進一步證明，輕度認知損害和癡呆早期，需要積極采取針對性的認知功能訓練，才可以避免后續疾病的繼續進展，有效的認知訓練，能夠調節患者現有的身心健康情況，盡早將其自身注意力、記憶力和視空間能力進行一定調整，從而及早干預，長期隨訪，并優化臨床干預效果。

4 結束語

如上所述，阿爾茨海默病的臨床危險因素及病理機制都是相對較為復雜的，需要充分認識其背后的具體特點，結合實際情況采取非藥物治療干預措施，進而優化臨床治療效果。