賽洛多辛膠囊聯(lián)合鹽酸達(dá)泊西汀片在原發(fā)性早泄治療中的臨床應(yīng)用

張志宏 趙文鋒 孫國鋒 賀利軍

北京大學(xué)首鋼醫(yī)院，北京大學(xué)吳階平泌尿外科醫(yī)學(xué)中心（北京 100144）

早泄(prematureejaculation，PE)是最常見的男性性功能障礙疾病[1]，發(fā)病率約為35%～50%[2]。 依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的研究結(jié)果，國際性醫(yī)學(xué)會（International Society for Sexual Medicine,ISSM）將其劃分為原發(fā)性早泄(primarypremature ejaculation, PPE) 和繼發(fā)性早泄(acquired premature ejaculation,APE)， 其中以原發(fā)性早泄更為多見。 當(dāng)前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為原發(fā)性早泄與中樞神經(jīng)遞質(zhì)、外周神經(jīng)功能結(jié)構(gòu)、神經(jīng)生物化學(xué)及遺傳變異相關(guān)聯(lián)，藥物治療是原發(fā)性早泄的首選方案[3]。 早泄的病因及病理生理機(jī)制復(fù)雜， 為了追求更加可靠的臨床療效，目前，聯(lián)合療法的優(yōu)勢被大多數(shù)專家學(xué)者所推崇[4]。 選擇性5- 羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(selecttive serotonin reuptake inhibitors,SSRIs) 以及選擇性α 受體阻滯劑治療早泄的有效性已被許多研究所證實(shí)[5,6]，為此，我們以我院泌尿外科門診原發(fā)性早泄患者為研究對象， 采用賽洛多辛膠囊聯(lián)合鹽酸達(dá)泊西汀的治療方案， 探討這兩種藥物單一治療及聯(lián)合治療的有效性及安全性差異，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、研究對象

以2018 年9 月-2019 年12 月在我院泌尿外科門診就診的150 例原發(fā)性早泄患者為研究對象，病程≥6月，年齡23～42 歲。 無勃起功能障礙，性伴侶固定，性生活規(guī)律。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①成年男性，已婚，身體健康，符合美國精神病協(xié)會第4 版 《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》（DSM-IV-TR）中早泄的定義，符合原發(fā)性早泄診斷標(biāo)準(zhǔn)，即早泄幾乎發(fā)生在每一次性交時，發(fā)生在每一位性伴侶； 早泄始于第一次性生活時，IELT 僅30～60s 或1～2min，以上癥狀持續(xù)時間＞6 個月；②性生活≥1-2 次/周； ③若曾經(jīng)使用其他方法治療早泄， 需停止治療2個月以上； ④至少在近2 個月內(nèi)不曾服用精神藥物或?qū)π怨δ苡杏绊懙乃幬铩⒈＝∑返取?/p>

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并勃起功能障礙患者；②嚴(yán)重外傷史或合并重要器官功能障礙，或泌尿生殖系統(tǒng)畸形者；③有吸毒、藥物濫用、精神病史者；④存在嚴(yán)重心理性疾病(如焦慮、抑郁、精神分裂癥等)者；⑤近期使用了其他早泄藥物或治療方法者；⑥有高血壓、糖尿病及其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病， 無法耐受長時間服藥者； ⑦過敏體質(zhì)者；⑧不規(guī)律性生活者。

二、研究方法

采用分層和區(qū)組隨機(jī)法， 將150 例原發(fā)性早泄患者分為3 組(I 組、II 組、III 組)，每組各50 例。

三、治療方法

I 組患者單純使用賽洛多辛膠囊(商品名優(yōu)利福，第一三共中國制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110100)，4mg/次，1 次/d，晚餐后口服；II 組患者單純使用鹽酸達(dá)泊西汀片(商品名必利勁，美納里尼投資有限公司，批注文號H20130184)，性生活前1～3h 口服，30mg/ 次；III 組患者聯(lián)合使用賽洛多辛膠囊和鹽酸達(dá)泊西汀片， 藥物劑量及服用方法同I 組和II 組。

以上三組患者治療時間為12 周，服藥期間囑患者規(guī)律性生活(≥1-2 次/ 周)，在此過程中不再進(jìn)行其他相關(guān)的治療。

四、觀察指標(biāo)

記錄各組患者治療前及治療后第6 周、第12 周的陰道內(nèi)射精潛伏時間 (intravaginal ejaculation latency time,IELT)、 填寫早泄評估量表(premature ejaculation profile,PEP)，采用0～4 分評分法進(jìn)行評估，包括控制射精能力、性交滿意度、早泄相關(guān)苦惱、早泄相關(guān)伴侶溝通障礙四個方面。

安全性評估： 記錄所有患者在服藥期間發(fā)生的藥物不良反應(yīng)，中途退出研究的患者，也需一并記錄。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用χ±s 表示，比較采用t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用Friedman 檢驗(yàn)，組間比較采用單因素方差分析。計數(shù)資料采用例和%表示， 比較采用卡方檢驗(yàn)和μ 檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者基線資料

三組患者年齡(33.23±3.20)歲，病程(6.56±1.12)年，參與本項(xiàng)研究的150 例患者最終均完成了為期12 周的臨床觀察， 各組之間年齡及病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，詳見表1。

表1 各組患者基線資料的比較

二、臨床療效

（一）治療前后IELT 比較

與治療前相比，三組患者治療6 周及12 周后IELT均有明顯提高(P＜0.05)，以治療12 周后的結(jié)果變化更為顯著，其中I 組為(3.18±0.44)min，II 組為(3.67±0.50)min，III 組為(4.26±0.51)min，這當(dāng)中又以III 組的IELT改善最為突出， 而且三組患者間比較差異也具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，詳見表2。

表2 各組患者治療前后IELT 比較(min)

（二）治療前后PEP 評分比較

治療6 周結(jié)束后，I 組PEP 量表中各項(xiàng)指標(biāo)評分無顯著性變化(P＞0.05)，而II 組及III 組PEP 量表中的各項(xiàng)指標(biāo)評分較治療前則出現(xiàn)明顯變化(P＜0.05)； 治療12 周 后，I 組、II 組、III 組 較 治 療 前 均 出 現(xiàn) 顯 著 改 變(P＜0.05)，以III 組的變化最為明顯。同時，患者在控制射精能力、性交滿意度、早泄相關(guān)苦惱、早泄相關(guān)伴侶溝通障礙方面的評分變化高于I 組或II 組患者(P＜0.05)，詳見表3。

表3 各組患者治療前后PEP 評分比較(分)

三、藥物不良反應(yīng)

治療期間， 三組患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)情況為：I組3 例，分別為頭暈1 例、腹瀉1 例、逆向射精1 例；II組2 例，分別為惡心1 例、心悸1 例；III 組3 例，分別為頭暈1 例、頭痛1 例、腹瀉1 例，三組不良反應(yīng)發(fā)生率分別是6%，4%和6%，組間比較，P＞0.05。三組中均無因藥物不良反應(yīng)而終止用藥、退出研究的病例。

討 論

早泄是最常見的性功能障礙性疾病，其發(fā)病率高，患者年齡覆蓋面廣[7]。 截至目前，早泄的病因及發(fā)病機(jī)制仍然不夠明確， 現(xiàn)階段的研究成果表明， 早泄與心理、生理因素均可能存在關(guān)聯(lián)，并且可能與陰莖敏感性過高、內(nèi)分泌疾病、5-HT 受體功能障礙、遺傳傾向等有關(guān)[8]。 針對早泄進(jìn)行準(zhǔn)確的分類診斷是治療的前提，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)病因和分類， 選擇合理的治療方法。 目前，原發(fā)性早泄以藥物治療為主，包括選擇性5 羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、選擇性α- 腎上腺素能受體阻滯劑、三環(huán)類抗抑郁藥、磷酸二酯酶V 型(PDE5)抑制劑、局部麻醉劑等[9]，且臨床實(shí)際應(yīng)用過程中的療效判定仍存在一定的出入[10]。 近期有一些研究報導(dǎo)指出，聯(lián)合應(yīng)用早泄藥物治療較單獨(dú)使用可以獲得更滿意的臨床療效[11]，為此，本研究選擇臨床中作為首選的5-HT 再攝取抑制劑(SSRIs)鹽酸達(dá)泊西汀，以及一種新型的高選擇性α1A- 腎上腺素能受體阻滯劑賽洛多辛進(jìn)行聯(lián)合治療， 探討這兩種藥物在原發(fā)性早泄治療中聯(lián)合應(yīng)用的有效性及安全性，同時比較與單一用藥的差異。

當(dāng)前，α 受體阻滯劑治療早泄的具體機(jī)制尚不完全明確，可能是通過阻滯射精管道如輸精管、射精管、前列腺和后尿道平滑肌的α 腎上腺素能受體， 抑制脊髓射精反射和泌精反射，在提高射精興奮性閾值的同時，使上述部位平滑肌松弛， 減少射精管和輸精管平滑肌的收縮及蠕動，減緩泌精過程中附睪液和精子的輸送，增加精囊充盈的時間，推遲射精閾值出現(xiàn)的時間，從而實(shí)現(xiàn)延緩射精的作用。 也可能是通過抑制脊髓射精中樞和泄精中樞的α 受體，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，控制射精反射，提高射精興奮閾值，使射精反射延遲，泄精時間延長，從而達(dá)到治療早泄的目的[12]。近年來，國內(nèi)外的一些研究報告提示，α 受體阻滯劑可用于治療早泄，特別是針對原發(fā)性早泄具有一定的臨床療效[13,14,15]。

研究發(fā)現(xiàn)， 人體中有3 種α1- 腎上腺素受體亞型（α1A、α1B 和α1D）， 其中α1A 亞型分布于人體的前列腺、膀胱基底部、膀胱頸、精囊和前列腺尿道，介導(dǎo)這些組織中的平滑肌收縮運(yùn)動；α1B 亞型主要在血管表達(dá)（參與血壓調(diào)節(jié)），α1D 亞型主要在膀胱、脊髓和鼻腔內(nèi)表達(dá)。 賽洛多辛膠囊是日本KISSEI 公司研發(fā)的一種新型高選擇性α1A-腎上腺素受體拮抗劑，與現(xiàn)有的其他α- 腎上腺素受體阻滯劑相比， 它具有高度特異的α1A- 受體和前列腺組織選擇性[16]，約為鹽酸坦索羅辛的17 倍，而對α1B 和α1D 受體的親和力較低[17]。

Sato 等曾經(jīng)報導(dǎo)了賽洛多辛用于治療早泄的有效性[18]。 本組研究結(jié)果表明，單獨(dú)應(yīng)用賽洛多辛治療的原發(fā)性早泄患者6 周及12 周后的IELT 值與與治療前相比均有顯著提高(P＜0.05），IELT 治療前為（1.58±0.53）min，治療6 周后增加至（2.32±0.61）min，治療12 周后為（3.18±0.44）min。 治療6 周后，PEP 量表中各項(xiàng)指標(biāo)評分變化不明顯 (P＞0.05)， 但治療12 周后則出現(xiàn)明顯變化(P＜0.05)，由此可見，賽洛多辛對原發(fā)性早泄的治療具有一定的臨床療效。分析其作用機(jī)制是由于賽洛多辛為高選擇性α1A- 腎上腺素能受體阻滯劑，在精囊、前列腺尿道有所分布，精囊是參與射精的重要組成部分[19,20]，考慮賽洛多辛對脊髓泄精中樞 (T12～L2) 和射精中樞(S2～S4)的α1D 受體的阻斷作用較弱，而更主要的是利用其對α1A 受體特異的高選擇性，阻斷輸精管、精囊、射精管、前列腺、膀胱頸、后尿道平滑肌上的α1A 受體，松弛這些部位的平滑肌，從而實(shí)現(xiàn)延長射精時間的作用。

人體的射精反射主要通過脊神經(jīng)、 運(yùn)動中樞神經(jīng)和感受器進(jìn)行傳導(dǎo)，受大腦射精中樞支配，而射精中樞的興奮性與體內(nèi)多巴胺及5-HT 的代謝密切相關(guān)。 當(dāng)5-HT 系統(tǒng)功能缺陷時， 大腦皮層中射精中樞表現(xiàn)出對正常刺激強(qiáng)度的過度敏感和過度興奮， 從而降低了對脊髓射精中樞的抑制作用， 提早誘發(fā)了射精反射導(dǎo)致早泄發(fā)生。

鹽酸達(dá)泊西汀是一種新型的短效5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs 制劑)，與其他SSRIs 藥物比較，具有按需服用，吸收快，起效迅速，半衰期短，排泄快的藥代動力學(xué)特征，是當(dāng)前治療原發(fā)性早泄的首選治療藥物[21]。 鹽酸達(dá)泊西汀高選擇性地阻斷5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體，通過抑制神經(jīng)元對5-HT 的再吸收，增加中樞內(nèi)5-HT 水平，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)作用于細(xì)胞突觸前、后受體的電位差，促進(jìn)5-HT 的神經(jīng)傳遞，提高神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙中5-HT 的濃度，使得射精閾值增加，從而實(shí)現(xiàn)延遲射精的作用[22]。 鹽酸達(dá)泊西汀能有效地延長早泄患者陰道內(nèi)射精的潛伏時間，同時還可以改善患者整體性滿意度，另外，其在人體內(nèi)代謝消除迅速，且沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因而與傳統(tǒng)的SSRIs 制劑相比，具有更好的安全性和依從性。

本組研究結(jié)果表明， 患者單獨(dú)使用鹽酸達(dá)泊西汀對原發(fā)性早泄的治療效果明顯，同時僅出現(xiàn)了頭暈、心悸各1 例，未經(jīng)特殊處置，后自行緩解。

早泄在人群中的發(fā)病率較高，治療方法多種多樣，其中藥物治療是現(xiàn)階段的主要措施， 但單一用藥效果有限，同時對患者配合度要求較高。 早泄往往由多種病因所造成， 因此在制定治療方案時許多專家建議采用聯(lián)合藥物治療的方式， 當(dāng)前無論外用藥物還是口服藥物，都顯示出聯(lián)合療法具有一定的優(yōu)勢[23]。 本研究將新型α1A 高選擇性受體阻滯劑賽洛多辛和新型SSRIs 制劑鹽酸達(dá)泊西汀進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用， 利用這兩種藥物在射精不同環(huán)節(jié)中發(fā)揮的不同作用，以實(shí)現(xiàn)協(xié)同治療，提高臨床療效的目的。 本研究結(jié)果提示，原發(fā)性早泄患者應(yīng)用賽洛多辛和鹽酸達(dá)泊西汀聯(lián)合治療后， 其平均陰道內(nèi)射精潛伏期明顯延長，控制射精能力、性交滿意度、早泄相關(guān)苦惱、 早泄相關(guān)伴侶溝通困難等指標(biāo)均有一定程度的改善， 且優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用賽洛多辛或鹽酸達(dá)泊西汀的臨床療效，聯(lián)合用藥較單一用藥臨床療效更好。同時， 這兩種藥物聯(lián)合治療過程中還體現(xiàn)出較好的藥物安全性和患者依從性， 并未引起不良反應(yīng)的相應(yīng)增加， 三個研究組中均沒有因藥物不良反應(yīng)而退出臨床試驗(yàn)的患者。 因此，針對原發(fā)性早泄，賽洛多辛聯(lián)合鹽酸達(dá)泊西汀可以成為推薦嘗試的一種藥物治療方式應(yīng)用于臨床實(shí)際。

然而，需要指出的是，本研究療效評價周期較短，樣本量尚不夠大， 治療12 周后無后續(xù)隨訪反饋數(shù)據(jù)，遠(yuǎn)期療效尚不明確，有待于今后進(jìn)一步研究與評價。