心力衰竭與肌少癥的研究進展

瓜超君 李鐵軍 王佳賀

肌少癥(sarcopenia)是與增齡相關的進行性、廣泛的肌肉量減少和(或)肌肉強度下降或肌肉生理功能減退。 心力衰竭(heart failure，HF)是我國老年病人常見慢性疾病之一，是各種心臟病進展的終末階段，5 年存活率不足50%。 目前，HF 與肌少癥的相關研究較少，有研究顯示HF 會加快肌少癥進展的過程，而肌少癥也會對HF 病人的預后產生不良影響［1-2］。 本文就HF 與肌少癥的相關性、發病機制及治療的研究進展作一綜述。

1 HF 與肌少癥的相關性

現有的臨床研究已充分證明HF 合并肌少癥的發病率較高［3］。 Niedziela 等［4］的研究發現，肌肉質量減少增加CHF 病人的死亡率。 Eiichi 等［5］的研究發現，HF 病人中54%的病人合并肌少癥，且其心率、BNP 水平顯著高于不合并肌少癥的HF 病人。 Kitzman 等［6］的研究發現，老年射血分數保留的HF 病人運動耐量降低與肌少癥的發生明顯相關。 Jung 等［7］的研究發現，肌少癥相關肥胖在韓國射血分數保留的HF 病人中發病率更高，且和運動耐量降低明顯相關。 盡管已有研究證實了HF 與肌少癥明顯相關，但由于肌少癥、肌少癥性肥胖、惡液質的診斷標準尚無國際統一規定，每個研究的入選標準、體成分測定方法等也存在差異，因此進一步的相關研究仍存在挑戰。

2 HF 與肌少癥的發病機制

目前的研究認為HF 合并肌少癥的病理生理機制學說主要有蛋白質代謝失衡、氧化應激反應和骨骼肌萎縮纖維轉化。 現有的研究主要集中在營養失衡、炎癥、激素變化、氧化應激、自噬和凋亡分子水平，而在人體組織器官水平，系統明確的病理生理機制尚有待研究［8］。 Fonseca 等［9］最新的研究發現，HF 合并肌少癥的病人，尤其是男性病人，其靜息肌肉交感神經活性明顯增強，而最大運動耐量后肌肉迷走神經活性明顯減弱。 HF 病人過度的交感神經激活可影響骨骼肌代謝，減少骨骼肌合成，同時慢性交感-迷走神經失衡可對骨骼肌產生毒性作用，增加骨骼肌的分解，促進肌少癥的發生，提示交感-迷走神經失衡是男性HF 病人發生肌少癥的可能機制之一，為未來治療提供了研究方向。 Lopez 等［10］的研究發現，低骨骼肌質量能獨立預測CHF 病人的死亡率及再住院率。

2.1 血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ) AngⅡ是腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)中的主要活性激素，其在HF 的發生中參與重要的病理生理過程，在HF 病人中普遍表達增多。 目前的研究發現，AngⅡ可以通過增強泛素蛋白酶體系統(ubiquitin proteasome system，UPS)活性，促進蛋白質水解，還可以通過各種途徑抑制蛋白質的合成。 在AngⅡ基因敲除小鼠中，p16 的表達增加與肌少癥明顯相關，而A1-7-Mas 通路的過度激活可減輕老齡小鼠的肌肉減少和骨質疏松，提示RAS 的慢性過度激活是骨骼肌早期老化的主要原因［11］。 同時Quiroga 等［12］的研究發現，AngⅡ通過增加小鼠體內基礎蛋白激酶B(Akt)和細胞外調節蛋白激酶(ERK1/2)磷酸化水平影響骨骼肌代謝，降低小鼠骨骼肌質量。

2.2 肌肉生長抑制素(myostatin) 肌肉生長抑制素是轉化生長因子-β(transforming growth factor beta，TGF-β)家族中的一種分泌型多肽，是肌肉生長的負向調節因子。 HF 小鼠的心肌細胞可以通過上調心肌肌肉生長抑制素的表達引起骨骼肌萎縮，導致骨骼肌肌肉含量減少，而加入肌肉生長抑制素阻斷抗體(JA-16)可明顯阻斷該過程［13］。 研究發現，HF 病人肌肉生長抑制素mRNA 的表達明顯升高［14］。 Jin 等［15］的研究發現，小鼠中GDF11PRO-Fc 的表達通過TGF-βactri-SMAD 2/3 信號傳導通路調節成纖維細胞凋亡進而減輕肌肉生長抑制素誘導的骨骼肌萎縮和纖維化進程。 這些研究提示，高表達的肌肉生長抑制素參與了HF 合并肌少癥的發生。

2.3 人類胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1) IGF-1 是由70 個氨基酸組成的單鏈堿性多肽分子，可以促進細胞生長，在HF 發生的病理生理過程中發揮重要作用。 IGF-1/生長激素(GH)軸的改變引起促炎性細胞因子生成，參與機體能量代謝調節。 IGF-1 可通過胰島素受體底物(IRS)-1 和Akt磷酸化下調Atrogin-1 的表達，導致肌肉分解代謝增加，參與HF 病人肌少癥的發生。 Barclay 等［16］的研究發現，肌醇六磷酸激酶1(IP6K1)可能參與IGF-1 信號傳導，從而導致肌肉含量減少。 新近的研究集中在尋找IGF 相關亞型與HF 合并肌少癥的機制通路。

2.4 卵泡抑制素(follistatin) 卵泡抑制素是肌肉生長的負向調節因子， 其可以通過AKT、 p70S6K、TBC1D1、TBC1D4、PAK1 等多種機制通路調控肌肉的合成分解。 Lodberg 等［17］的研究發現，小鼠過表達卵泡抑制素可以提高肌肉含量。 HF 大鼠中卵泡抑制素的表達明顯降低，與肌肉含量下降相關，提示卵泡抑制素參與HF 合并肌少癥的發生［18］。

2.5 睪酮(testosterone) 睪酮由男性的睪丸或女性的卵巢分泌，腎上腺也能少量分泌，其在骨骼肌線粒體轉錄中起著重要的調節作用，對骨骼肌萎縮及肌肉細胞凋亡具有保護作用。 Shin 等［19］的研究發現，睪酮能刺激成肌細胞培養系統中的衛星細胞的有絲分裂活性，進而促進肌肉再生，還可以激活G 蛋白連接受體使成肌細胞內Ca2＋濃度升高，進而促進肌肉合成。 HF病人中睪酮水平普遍降低，這些研究提示睪酮對HF病人肌少癥的發生起著重要作用。

2.6 TNF-α TNF-α 是炎癥反應細胞因子，在HF 病人中明顯表達增多。 TNF-α 可通過線粒體的電子傳遞產生活性氧簇，從而激活NF-κB，導致肌肉分解。 TNFα 還可以通過金屬蛋白酶通路調控細胞凋亡，通過FoxO 轉錄因子通路調控溶酶體的自噬參與肌肉萎縮纖維化［20］。 這些研究提示，TNF-α 是導致CHF 病人骨骼肌萎縮及其收縮功能障礙的可能機制之一。

2.7 組織蛋白酶D(cathepsin D) 組織蛋白酶D 是一種普遍存在的溶酶體蛋白酶，主要通過氧化應激分泌。 Hoes 等［21］的研究發現，HF 病人中組織蛋白酶D的表達增加且和不良預后相關，心肌細胞在應激狀態下可分泌釋放組織蛋白酶D，ShRNA 沉默組織蛋白酶D 基因后可以導致心肌細胞壞死增加，抑制心肌細胞自噬，對HF 病人骨骼肌代謝功能產生影響，進而參與HF 合并肌少癥的發病機制。

2.8 生長分化因子-15(GDF-15) GDF-15 是新進發現的與HF 合并肌少癥相關的細胞因子之一，但是其在HF 合并肌少癥的發病機制研究中尚不清楚，Nakajima 等［22］的研究發現，GDF-15 可以作為篩查HF合并肌少癥的生物標志物，尤其可用在心血管手術前識別有肌肉萎縮和腎功能障礙的高危病人。

2.9 乙酰化賴氨酸(acetyl-lysine) Tsuda 等［23］的研究發現，血漿乙酰化賴氨酸通過增強線粒體乙酰化影響骨骼肌脂肪酸β 氧化，進而介導HF 病人肌少癥的發生。

3 HF 與肌少癥的治療

目前HF 合并肌少癥的治療仍在研究階段，可供臨床選擇的治療方案十分有限，大部分研究集中在飲食調控及康復鍛煉，相關的藥物研究較少［24］。

3.1 蛋白質與氨基酸 蛋白質攝入和氨基酸補充可以有效提高老年人群的肌肉含量。 HF 發生時，由于體循環淤血(胃腸道充血)，病人容易出現食欲下降和食物攝入減少，蛋白質攝入及氨基酸的補充是預防和治療肌少癥的有效治療方法。 已有的臨床研究已經證實，給予HF 惡病質病人補充營養(主要是蛋白質及氨基酸)，對其肌肉含量、實驗室參數和生活質量方面具有顯著的臨床效益。 Harada 等［25］的研究發現，口服補充必需氨基酸可以改善HF 病人的活動耐量。Wandrag 等［26］的研究發現，在飲食中加入必需氨基酸會改善肌肉質量。

3.2 康復鍛煉 阻力訓練聯合氨基酸攝入可以有效改善CHF 病人的臨床癥狀［27］。 康復鍛煉可以降低HF 病人體內炎癥因子的水平，尤其是TNF-α，還可以降低HF 病人體內高肌肉生長抑制素水平［28］。Antunes-Correa 等［29］的研究也發現，有氧鍛煉可以提高HF 病人骨骼肌中microRNA-1 的表達，促進骨骼肌再生。 上述研究充分提示，康復鍛煉可以有效地治療HF 病人合并肌少癥。

3.3 藥物 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)是長期用于HF 病人的一線治療藥物。 目前的研究發現，ACEI 可以通過多種機制改善骨骼肌的功能，包括改善線粒體功能、提高IGF-1 水平、增強胰島素敏感性、促進骨骼肌葡萄糖攝取、增加Ⅰ型肌纖維合成、增加骨骼肌肌肉血流量、減少炎癥因子產生、提高交感神經功能等。 Saitoh 等［30］的研究發現，ACEI 可以改善HF 合并肌少癥的肌肉含量和體能狀態。 Barazzoni 等［31］的研究已經證實，在HF 小鼠模型中，乙酰化GH 釋放多肽可以有效提高肌肉含量。 此外，選擇性雄激素受體調節劑、IGF-1、肌肉生長抑制素相關通路阻斷劑有可能成為日后治療藥物的研究熱點［24，27］。

4 結語

肌少癥是常見的老年綜合征之一，HF 合并肌少癥對病人預后產生了重要的影響。 目前，HF 合并肌少癥的發病機制尚不十分清楚，仍需進一步研究。 臨床實踐中對HF 合并肌少癥還未予以足夠重視，大規模的HF 與肌少癥的流行病學研究需要開展；同時HF合并肌少癥的治療仍存在不足，缺少高質量的臨床隨機對照試驗證據，仍需要大樣本多人群的臨床試驗進一步探究。 總之，HF 與肌少癥的研究急需開展，以期為未來HF 的診治提供新方向。