老年類風濕性關(guān)節(jié)炎與肌少癥相關(guān)性研究進展

從晶晶 何平

作者單位：430022 湖北省武漢市，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院老年病科

類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis， RA)是以慢性對稱性多關(guān)節(jié)炎為特征的自身免疫性疾病，在女性尤其是老年女性中多發(fā)，常以雙手、腕、足等對稱性小關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛、功能障礙以及關(guān)節(jié)僵硬和畸形為主要臨床表現(xiàn)。 其主要病理特征為滑膜慢性炎癥、軟骨破壞及骨質(zhì)侵蝕，也可累及心臟、胸膜、肺、眼等關(guān)節(jié)外組織而出現(xiàn)非特異性炎癥病變?nèi)缧陌住⑿啬ぱ住⒎稳庋磕[、小血管炎以及角膜炎等，造成病人活動功能障礙或殘疾，增加社會經(jīng)濟負擔［1］。

肌少癥(sarcopenia)是一種與增齡相關(guān)的進行性肌肉質(zhì)量減少和肌肉強度下降并伴有生理功能減退的老年綜合征，引起活動障礙、衰弱、跌倒及增加死亡風險，嚴重影響老年人的生活質(zhì)量。 1989 年Rosenberg［2］首次提出肌少癥的臨床概念。 2010 年歐洲老年肌少癥工作組(EWGSOP)［3］根據(jù)肌少癥的病因，將其分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類：原發(fā)性肌少癥主要與增齡、衰老有關(guān)；繼發(fā)性肌少癥主要與長期不活動或活動減少，慢性疾病狀態(tài)如內(nèi)分泌疾病、炎癥性疾病、晚期器官衰竭、惡性腫瘤以及長期營養(yǎng)不良有關(guān)。 2018 年國際疾病分類-10-臨床修正版(ICD-10-CM)將肌少癥作為一個新的獨立的疾病而建立疾病編碼M62.84。 目前世界上已有多種指南或共識對肌少癥的診斷標準進行了闡述，如2010 年及2018 年EWGSOP 共識［3-4］、2011 年國際肌少癥工作組(IWGS)共識［5］、2014 年國際健康組織 基 金 會 肌 少 癥 項 目(FNIH)［6］以 及2014 年 和2016 年亞洲肌少癥工作組(AWGS)共識［7］等。 肌量、肌力和軀體活動功能下降是診斷肌少癥的必需要素之一。 本綜述主要從RA 與肌少癥之間的關(guān)系和RA 相關(guān)性肌少癥的發(fā)病機制兩方面進行闡述。

1 RA 與肌少癥之間的關(guān)系

RA 可引起病人骨骼肌質(zhì)量減少和功能減退，增加肌少癥的發(fā)生。 日本一項納入388 例女性RA 病人的橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)：65 歲以上的病人中，肌少癥的發(fā)生率達51%；年齡增加、RA 病程長、Steinbrocker 分期高(Ⅲ和Ⅳ期)及營養(yǎng)狀況差是誘發(fā)肌少癥的獨立危險因素［8］。 另一項橫斷面調(diào)查納入患RA 和健康的成年女性各40 例，RA 病人中肌少癥前期的發(fā)病率(20%)明顯高于健康者(7%)［9］。 此外，一項對患病至少2 年的RA 女性和健康女性各30 例的研究發(fā)現(xiàn)，RA 病人的骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(SMI)顯著下降，RA 病人組肌少癥的發(fā)病率(13%) 也明顯高于健康組(3%)［10］。

肌少癥增加RA 病人活動功能障礙、失能、跌倒、衰弱以及死亡風險。 多項針對RA 女性病人的橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肌少癥是RA 病人跌倒、骨折、失能風險及住院率增加的重要危險因素，嚴重影響病人的生活質(zhì)量［8-9］。 肌少癥還與RA 病人心血管代謝風險增加、骨侵蝕加重以及體質(zhì)量增加有關(guān)［11］。 心血管代謝疾病是RA 病人死亡的主要原因，其在RA 病人中的發(fā)病率高達50%［12］。 這些研究提示，肌少癥可能是評估RA 病人遠期預后的重要預測因子。

2 RA 相關(guān)性肌少癥的發(fā)病機制

2.1 活動障礙 關(guān)節(jié)疼痛、僵硬畸形以及關(guān)節(jié)外組織的嚴重損傷如心包積液、心功能衰竭、嚴重周圍神經(jīng)病變等使RA 病人活動量減少或臥床。 活動不足或臥床使骨骼肌對胰島素敏感性明顯下降，線粒體內(nèi)氧化應激活性增加并釋放大量活性氧物質(zhì)，骨骼肌蛋白合成減少，肌肉對葡萄糖的攝取下降，引起骨骼肌量丟失及功能障礙［13］。 活動減少使四肢或內(nèi)臟脂肪堆積，這種異常脂肪增加與骨骼肌質(zhì)量及軀體活動功能下降形成負反饋循環(huán)，導致肥胖性肌少癥的形成。 RA 病人通過運動訓練尤其是抗阻力運動可改善關(guān)節(jié)疼痛，提高骨骼肌質(zhì)量及功能，預防關(guān)節(jié)畸形及減少跌倒和骨折風險，明顯改善病人的生活質(zhì)量［14］。 此外，運動干預還可減少RA 病人并發(fā)心血管疾病、胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝異常等風險［15］。

2.2 蛋白質(zhì)攝入不足及必需氨基酸合成減少 蛋白質(zhì)是維持人體肌肉質(zhì)量的重要成分，約占肌肉質(zhì)量的20%，蛋白質(zhì)攝入不足和必需氨基酸合成減少均會影響骨骼肌的質(zhì)量和功能。 研究發(fā)現(xiàn)，5.8%～10.7%的RA 病人存在厭食或藥物相關(guān)性食欲不振使蛋白質(zhì)攝入不足［16］。 疾病狀態(tài)下能量消耗增加、必需氨基酸合成減少以及飲食結(jié)構(gòu)中營養(yǎng)失衡，進一步降低骨骼肌質(zhì)量和功能［17］。 給予高蛋白飲食或補充必需氨基酸可增加RA 病人四肢瘦體質(zhì)量，并在一定程度上改善肌肉力量及軀體功能［18］。 補充高劑量的必需氨基酸明顯提高老年人的肌肉蛋白質(zhì)合成［19］。

2.3 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)激活 機體內(nèi)80%以上的蛋白質(zhì)降解都依賴于UPS 的調(diào)控作用。 肌肉萎縮F-box(muscle atrophy F-box， MAFbx 或atrogin-1)和肌環(huán)指蛋白-1(muscle ring finger-1， MuRF1)作為兩種關(guān)鍵的肌肉特異性-E3-泛素連接酶被UPS 激活后在骨骼肌中轉(zhuǎn)錄增加，進而促進骨骼肌纖維蛋白降解［20］。RA 大鼠骨骼肌中UPS 活化的標志物分子如atrogin-1和MuRF1 的表達顯著上調(diào)，UPS 活化與RA 大鼠骨骼肌質(zhì)量、肌纖維橫截面積、肌纖維大小以及骨骼肌力量密切相關(guān)［21］。

2.4 自噬-溶酶體蛋白酶系統(tǒng)(ALS)激活 ALS 也是一種重要的蛋白質(zhì)降解途徑，通過降解細胞內(nèi)損傷的細胞器和錯誤折疊的蛋白質(zhì)而發(fā)揮清道夫作用。 在骨骼肌中，ALS 活性過高可導致細胞自噬和蛋白質(zhì)分解增加，骨骼肌質(zhì)量下降；ALS 活性不足則導致骨骼肌內(nèi)糖脂代謝異常、胰島素抵抗、肌纖維乏力以及耐力運動能力下降［22］。 在RA-肌少癥大鼠中發(fā)現(xiàn)，腓腸肌內(nèi)的自噬相關(guān)基因如LC3、Bnip-3 和Gabarap1 的表達水平明顯上調(diào)［23］。 對行關(guān)節(jié)置換術(shù)的20 例RA 病人和16例骨性關(guān)節(jié)炎病人的滑膜組織檢測也發(fā)現(xiàn)，RA 病人中自噬相關(guān)的標志性蛋白，如belcin1、Atg5 及LC3-Ⅱ的表達明顯高于骨性關(guān)節(jié)炎病人，且LC3-Ⅱ表達水平增加與血清CRP 升高、血沉增快有關(guān)［24］，提示ALS 過度活化可能參與RA 相關(guān)性肌少癥的發(fā)病，且反映RA疾病的活動性。

2.5 炎癥因子失衡 慢性持續(xù)性滑膜炎是RA 的特征性病理表現(xiàn)，關(guān)節(jié)內(nèi)存在大量被激活的免疫細胞及其釋放的促炎因子，激活滑膜成纖維細胞產(chǎn)生一系列細胞因子、黏附因子及基質(zhì)降解酶，誘發(fā)炎癥，破壞細胞外基質(zhì)，使骨和軟骨出現(xiàn)進行性損傷［1］。 RA 病人血清中促炎標志物如TNF-α、IL-6、IL-1β 等水平增加，其中TNF-α 和IL-6 被認為是觸發(fā)炎癥和關(guān)節(jié)損害的主要因子，而肌少癥與TNF-α 和IL-6 的水平升高具有相關(guān)性［25］。 巨噬細胞、淋巴細胞及骨骼肌細胞都可產(chǎn)生TNF-α，TNF-α 結(jié)合細胞表面相應受體TNFR1 后招募下游信號分子TFAF-2 及激活NF-κB，使UPS 活化并增加atrogin-1 和MuRF1 轉(zhuǎn)錄表達，促進骨骼肌蛋白的降解［26］。 NF-κB 途徑的激活還抑制肌衛(wèi)星細胞的增殖分化，影響骨骼肌纖維損傷的修復［27］。 此外，IL-6 和TNF-α 還能誘導骨骼肌出現(xiàn)胰島素抵抗、活性氧含量增加以及骨骼肌線粒體功能障礙，影響骨骼肌功能［28］。 IL-6 抑制劑——托珠單抗可增加RA 病人的瘦體質(zhì)量而不影響脂肪含量［29］。 最近Tada 等［30］研究還表明，與RA-非肌少癥病人比較，RA-肌少癥病人的血清基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)水平顯著升高，MMP-3 可能是預測RA 病人肌少癥的有效標志物。

2.6 維生素D 減少 維生素D 可增加骨骼肌纖維數(shù)量及體積，促進肌細胞增殖、分化及肌肉蛋白質(zhì)的合成，在維持肌肉健康中起重要作用。 一項共納入3203例風濕病病人(其中1386 例RA 病人)的橫斷面研究顯示，血清維生素D 水平不足(＜50 nmol/L)的病人達17.8%，維生素D 嚴重不足(＜25 nmol/L)的病人可達1.6%［31］。 薈萃分析的結(jié)果也顯示，RA 病人比健康人的血清維生素D 濃度更低［32］。 然而，Ono 等［33］對RA大鼠補充維生素D 卻未發(fā)現(xiàn)骨骼肌質(zhì)量合成相關(guān)指標如肌纖維橫截面積、atrogin-1 和MuRF1、肌分化因子(MyoD)、成肌素(myogenin)以及肌生成抑制素(myostatin)等改變。 維生素D 與RA 相關(guān)性肌少癥之間的關(guān)系尚待闡明。

2.7 生長激素(GH)和(或)胰島素樣生長因子-1(IGF-1)減少 GH 由垂體分泌并釋放到外周通過IGF-1 依賴性或非依賴性途徑發(fā)揮促骨骼肌蛋白合成的作用。 研究發(fā)現(xiàn)，RA 病人外周血中的GH［34］和IGF-1［35］水平明顯低于健康者，且血清IGF-1 水平降低與四肢瘦肉指數(shù)降低、肌肉密度減少、疾病活動以及病情加重相關(guān)［35］。 在RA 大鼠模型中也發(fā)現(xiàn)肝臟和外周血中的IGF-1 水平下降［36］。 而RA 大鼠補充重組IGF-1 后，骨骼肌質(zhì)量明顯增加［37］。 RA 病人出現(xiàn)GH和IGF-1 水平的變化可能與炎癥狀態(tài)有關(guān)。 TNF-α 和IL-1β 等細胞因子可抑制垂體分泌GH 及肝臟合成IGF-1，從而降低外周血中的GH 和IGF-1 含量［38］。 臨床研究也發(fā)現(xiàn)，TNF-α 抑制劑可明顯提高RA 病人外周血中的IGF-1 含量，并增加凈體質(zhì)量［39］。

2.8 myostatin 的異常 作為轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β超家族的成員之一，myostatin 是骨骼肌生長及再生的負調(diào)控因子。 Mstn-/-(myostatin 基因)小鼠骨骼肌纖維數(shù)量及體積增大、肌纖維橫截面積增加，而過表達或補充myostatin 的小鼠出現(xiàn)骨骼肌萎縮。 myostatin 通過活化其受體——活化素Ⅱ型受體(ActRⅡA 或ActRⅡB)起作用，受體活化后可招募活化素Ⅰ型受體(Akt4或Akt5)并使Smad2/3/4 磷酸化而形成復合體結(jié)構(gòu)，該復合體轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄。 這一過程可與調(diào)控蛋白質(zhì)代謝相關(guān)途徑如Akt/FOXO 通路、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、UPS 等相互作用，引起肌肉蛋白降解增加，誘發(fā)肌肉萎縮［40］。 研究發(fā)現(xiàn)，RA-肌少癥大鼠血清和腓腸肌中的myostatin 素水平明顯降低［21］。 抗myostatin 抗體或Mstn-/-基因敲除可使RA大鼠跗骨關(guān)節(jié)的炎癥水平、骨侵蝕面積、破骨細胞數(shù)量、關(guān)節(jié)腫脹面積以及骨骼肌功能得到明顯改善［41］。

2.9 脂聯(lián)素(adiponectin)增加 脂聯(lián)素是一種主要由脂肪細胞分泌的內(nèi)源性生物活性分子，可調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪酸氧化。 骨骼肌細胞也可通過自分泌或旁分泌方式局部產(chǎn)生脂聯(lián)素，并表達脂聯(lián)素受體而介導能量代謝和骨骼肌功能調(diào)控［42］。 研究發(fā)現(xiàn)，RA 病人血清脂聯(lián)素水平顯著升高，且其升高與低四肢瘦肉指數(shù)、疾病活動及病情加重相關(guān)［35］。 脂聯(lián)素刺激RA 病人的滑膜成纖維細胞激活，并釋放促炎因子如IL-8、IL-6、IL-11 及單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)，還通過調(diào)控肌源性調(diào)節(jié)因子如MyoD、myogenin、Myf-5 等表達影響肌細胞增殖分化［43］。

3 總結(jié)

肌少癥在RA 病人中的發(fā)病率高，隨著RA 病情進展，肌少癥的進展也加速。 肌少癥使RA 病人跌倒、骨折、失能、心血管代謝等風險增加，嚴重影響病人的生活質(zhì)量。 RA 相關(guān)性肌少癥是一個多機制參與的病理過程，病人活動障礙、蛋白質(zhì)攝入不足及氨基酸合成減少、ALS 激活、UPS 激活、炎癥因子失衡、維生素D減少、GH-IGF-1 減少、myostatin 的異常以及脂聯(lián)素增加等可能參與其中。