心房顫動冷凍消融對無癥狀腦栓塞發生的影響

尤華彥 王如興

心房顫動(房顫)是最常見的快速性心律失常，也是老年患者腦卒中的主要原因，目前的流行病學調查顯示房顫的患病率約為0.7%，且隨著年齡的增長呈遞升趨勢，80～89歲人群的患病率達23.5%[1]。房顫如不治療，并發腦卒中的年發病率可達4.5%，是正常人的5倍[2]，有很高的致殘率和致死率。隨著世界人口老齡化的快速進展，房顫已成為嚴重威脅人類健康和生活質量的社會問題。

針對房顫的治療技術也是日新月異，導管消融已成為公認的有效治療方法之一，肺靜脈前庭電隔離(pulmonary vein isolation，PVI)是該技術的核心[3]。近年來，多個研究發現房顫消融術后無癥狀腦栓塞(silent cerebral embolism，SCE)發生率較高[4]。SCE這個概念于2003年由Omran等[5]首次提出，即頭顱影像學檢查能發現腦缺血依據，但無任何神經系統病變的臨床癥狀及定位體征。Lickfett等[6]于2006年首次報道了房顫導管消融術后患者行腦磁共振成像(MRI)發現新發的SCE。采用不同的消融技術，術后SCE的發生率差異較大，約4%～38%[7-8]。近年來，經冷凍球囊導管消融(cryoballoon ablation，CBA)隔離肺靜脈已成為研究熱點， FIRE AND ICE[9]和STOP AF[10]等多個大型臨床研究均已證實其有效性及安全性不劣于傳統的射頻消融。我國自2013年開展首例CBA至今已累計完成超20 000例。現國內廣泛應用的是美國美敦力公司生產的第2代球囊型冷凍消融導管，其具有更高的PVI效率及成功率，并且具有學習曲線短、嚴重并發癥少及再住院率低等優勢[11]。雖然第2代冷凍球囊導管消融在減少并發癥方面更具優勢，但現有研究報道均提示SCE的發生率仍較高[12]。SCE的發病機制、危險因素、病灶分布特點、對神經系統的影響及處理策略目前尚未完全清楚。盡管術后SCE無癥狀，但von Bary等[13]研究發現房顫導管消融術后的SCE會對言語記憶功能產生不良影響，因此，采取適當的處理策略，減少術后SCE具有積極意義。本文旨在綜述冷凍球囊導管消融對無癥狀腦栓塞發生的影響。

1 無癥狀腦栓塞的發病機制及危險因素

目前認為房顫導管消融術后SCE多發生在術后48 h內[14]，發病機制尚未完全明確。多數研究認為SCE的發生與以下幾個因素密切相關。

1.1 氣栓

Shinsuke等[15]研究發現空氣栓塞是冷凍球囊導管消融術后SCE的主要機制，注入的空氣量可能決定病變類型。消融工具本身在消融過程中會產生微氣泡，尤其熱消融(比如射頻消融)的高溫可使組織炭化及體液氣化，從而產生微氣泡和細微顆粒栓子。冷凍球囊消融則是應用液化冷凍劑(N2O)產生的超低溫(N2O沸點為-88.48 ℃)引起靶點心肌細胞壞死[16]，在消融過程中冷凍球囊本身不會產生微氣泡，但由于Flexcath Advance可調控導管鞘較為粗大(內徑達12F)，導管沖洗排氣不充分或冷凍球囊送入過快使鞘內產生負壓引入氣體，如果術前禁食時間過長導致容量不足，術中左房壓過低則進一步增加了氣體進入體循環的風險。球囊充氣時破裂可使氣體進入體循環，但由于N2O進入血液后可迅速與紅細胞結合[16]，因此，球囊破裂不易產生空氣栓塞。

1.2 消融損傷

熱消融產生高溫導致的內皮及深部組織的損傷通常較嚴重，甚至發生炭化，創面較大，多呈鋸齒狀，愈合緩慢，內皮的不完整性使內皮下組織長時間暴露，局部處于高凝狀態，這也是SCE發生的重要機制。第2代冷凍球囊前半球與組織貼靠產生的冷凍損傷較為均勻，邊界清晰，保持了細胞外基質和內皮的完整性[17]，激活局部凝血導致血栓形成的風險較低。但不規范的操作，比如球囊撤回至Flexcath Advance可調控導管鞘內時間過長，球囊導管停留在鞘內的時間超過活化凝血酶時間(ACT)可致導管內血栓形成。另外，復溫未完成就開始操作球囊可導致內皮損傷甚至撕脫，內皮下組織暴露激活局部凝血從而增加血栓風險。Nakamura等[18]的一項前瞻性研究觀察第2代冷凍球囊導管消融心房顫動后無癥狀性腦栓塞的發生率，研究共納入160名房顫患者，接受第2代冷凍球囊導管消融術，部分患者加用射頻線性消融，術后第2天進行頭顱MRI和神經系統檢查，MRI顯示43例(26.9%)發生了SCE，行線性消融59例(36.9%)，但只接受冷凍球囊導管消融的66例患者中只有12例(18.2%)發現SCE，單因素和多因素分析提示左房內額外射頻消融是SCE的獨立危險因素。

1.3 抗凝不足

Di Biase等[19]的前瞻性研究將接受房顫消融術的患者分為術前未停用華法林且INR穩定組、未停用華法林且INR不穩定組和華法林停用組，比較3組患者術后SCE的發生率，結果48 h內3組患者的SCE發生率分別為2%、7%和14%，證實術前抗凝不充分可明顯增加患者SCE的風險。術中ACT水平過低會增加接觸性血栓的風險。Gaita等[20]發現，當ACT<250 s時，SCE的發生率為17%；ACT在250～400 s 時，SCE的發生率僅為9%。

1.4 患者自身高凝狀態

Wissner等[7]采用多元回歸分析方法發現，CHA2DS2-VASc評分≥3分是術后SCE相關的唯一因素，與消融的技術無關。Ichiki等[21]研究發現，除了CHA2DS2-VASc高評分與SCE有較高相關性之外，左心室容積及射血分數也可影響SCE的發生。左心房自發顯影，是指在經食管超聲檢查時左心房出現云霧狀回聲，反映左房血流淤滯，認為是高凝狀態和紅細胞聚集的表現[22]，有學者認為左房自發顯影就是血栓形成前狀態[23]。陳莎莎等[24]通過多元回歸模型分析，發現左房自發顯影是器械相關血栓的獨立預測因子。Keita等[25]的一項多中心研究納入了2014年1月至2017年7月連續接受房顫消融治療的286例無神經系統癥狀的患者[年齡(61.7±10.2)歲；男208例，女78例]，所有患者在消融前均接受了頭顱MRI檢查，并將SCE分為：心源性SCE 19例(10.6%)、腔隙性SCE 13例(8.9%)、不明原因SCE 6例(1.6%)、無SCE 248例(對照組78.7%)，其中CHA2DS2-VASc評分為0的患者MRI未顯示有腦損傷，這是該研究最重要的發現。在單變量分析中，腦損傷的顯著危險因素包括年齡(P=0.007)、高血壓(P=0.037)、充血性心力衰竭(P=0.040)、左心房直徑(P=0.013)和心-踝血管指數(P=0.004)。在多變量分析中，心源性SCE的顯著危險因素是房顫持續時間(OR=1.01，95%CI為1.00～1.02，P=0.038)、踝臂壓力指數(OR=0.002，95%CI為0～0.68，P=0.030)和左房自發顯影和/或左心耳附件排空速度降低(OR=8.99，95%CI為2.78～31.00，P<0.01)。

2 無癥狀腦栓塞的發病特點及對神經系統的影響

導管消融術后SCE多數發生于術后48 h內，病灶數量多在1～3個，大小一般不超過3 mm，僅有不到6%的病灶>10 mm，發生部位具有不確定性，但多數局限于大腦皮層和小腦[26]。Nakamura等[18]的一項前瞻性觀察研究共納入了160例房顫患者，接受第2代冷凍球囊導管消融術，術后第2天進行頭顱MRI和神經系統檢查，顯示43例(26.9%)發生了SCE，所有患者均無癥狀性局灶性神經功能缺損。von Bary等[13]的一項多中心前瞻性研究納入了52例房顫患者，隨機接受不同的消融技術(24例射頻消融，28例冷凍球囊消融)，術前1 d、術后1 d和1個月行頭顱MRI檢查，同時行神經心理測試，評估患者神經心理能力的變化，并比較了SCE患者與非SCE患者的變化，MRI顯示42例(81%)存在腦損傷，25例(48%)有新的SCE，射頻消融17例(71%)，冷凍消融8例(26%)；神經心理學測試結果顯示，消融術后1 d和1個月沒有明顯損害，SCE患者與非SCE患者的神經心理能力差異無統計學意義，但術前存在腦損傷的患者在消融后出現部分言語記憶障礙的發生率較高。

3 無癥狀腦栓塞的預防及處理策略

盡管多項研究結果均提示SCE對神經系統的影響較輕微，但也有部分研究發現SCE可影響言語記憶功能，甚至有學者認為SCE可對神經系統產生長期的不良影響[27]。目前尚無針對SCE的標準治療策略，因此，采取適當的措施以降低冷凍球囊導管消融術后SCE的風險顯得尤為重要。

3.1 術前規范抗凝

房顫持續時間不詳或≥48 h的患者，需口服華法林抗凝達標(INR維持于2.0～3.0)或非維生素K拮抗劑口服抗凝藥(NOACs)至少3周；無論是華法林還是新型口服抗凝藥物，術前均不停用，手術當日早上停用1次(術后4～6 h開始使用)。Kaoru等[28]將接受冷凍球囊導管消融的257例患者[平均年齡(65.8±11.9)歲，男69%]根據抗凝類型分為5個亞組(華法林19例，阿哌沙班30例，達比加群66例，利伐沙班81例，艾多沙班61例)；SCE發生情況為華法林組1例(11.1%)，阿哌沙班組5例(33.3%)，達比加群組8例(27.6%)，利伐沙班組10例(21.3%)，艾多沙班組10例(29.4%)(P=0.17)，不同種類的口服抗凝藥預防SCE效果間的差異無統計學意義。術前所有患者完善經食管心臟超聲排除左心房及心耳血栓。

3.2 術中預防栓塞發生的措施

成功穿刺房間隔后即刻予以負荷量普通肝素(100 U/kg)，術前INR水平較高的可根據活化凝血酶時間ACT適當調整肝素用量，出血高風險的患者可使用比伐盧定抗凝；使用抗凝藥物后15 min檢測ACT，之后每隔30 min復測ACT，手術過程中保持ACT于250～350 s。但國外研究發現，即便穿刺成功即刻給予負荷量肝素，穿刺鞘管內仍可有血栓形成[29]，因此，有部分術者在穿刺房間隔之前就給予負荷量肝素。

第2代冷凍球囊導管組件包括Flexcath Advance可調彎導管鞘、冷凍球囊導管和Achieve環形標測電極3個部分。先將冷凍球囊導管與三聯三通連接牢靠并確保密封；再將Achieve環形標測電極通過Y閥插入球囊導管中，用肝素鹽水沖洗球囊導管腔充分排氣。在插入Flexcath Advance可調彎導管鞘之前，需要對整個系統的導管腔和球囊導管頭端球囊折疊處使用肝素鹽水嚴格沖洗排氣。由于左房壓力相對較低，Flexcath Advance可調彎導管鞘內徑較大，球囊導管推送過快產生的負壓會使空氣進入鞘管內增加氣栓的風險，因此，術前禁食時間過長的患者可適當給予靜脈補液擴充容量以提高左房壓力，球囊導管在鞘管內應緩慢推送，在體內操作過程中，任何時候都不可負壓回抽冷凍球囊導管。

Shinsuke等[15]的一項研究共納入了256例房顫患者，使用第2代冷凍球囊進行消融，術后1 d接受腦部MRI檢查，冷凍球囊取出后再次植入應用顯著提高了SCE的發生率(OR= 2.057，95%CI為1.051～4.028，P=0.035)，并且使用多電極導管進行額外的左心房定位顯著提高了SCE的發生率(OR=3.317，95%CI為1.365～8.056，P=0.008)。Miyazaki等[30]的另一項研究中，40例陣發性心房顫動患者使用第2代冷凍球囊(單個28 mm球囊3 min冷凍技術)進行肺靜脈隔離，所有手術均采用經顱多普勒監測微栓子信號，發現冷凍球囊的取出及再植入和隨后的應用產生了大量的氣態微栓信號，補充線性消融也增加了氣態微信號的產生。因此，術中應盡量避免冷凍球囊的取出，最好使用一個球囊完成所有肺靜脈隔離。如果球囊更換不可避免，則應將所有組件按起始步驟重新用肝素鹽水沖洗排氣以確保導管系統內不存在空氣。

球囊真空后回撤進入Flexcath Advance可調彎導管鞘內停留的時間不宜過長(不得超過ACT)，鞘管上的輸液管與加壓肝素生理鹽水連接并保持持續沖洗，避免鞘管內血栓形成。 冷凍球囊導管充氣應在左房內完成，復溫完成后才能操作鞘管及球囊，避免對肺靜脈及左房的損傷,以確保內皮的完整性，減少局部血栓形成的風險。

Pianelli等[31]的研究顯示，心房顫動導管消融術后即刻電復律可提高SCE的發生率，發生機制尚不明確，考慮與電復律轉為竇性心律后左房恢復規律而有力的收縮，使左房微血栓脫落的風險增加有關。夏云兵等[32]的研究也發現，對持續性房顫行導管消融術后仍為房顫的患者規范抗凝4周后再行電復律可顯著減少SCE的發生。

4 結語

盡管冷凍球囊導管消融術后的SCE對神經系統的損傷并不造成明顯的功能障礙，但部分研究已證實SCE可影響部分言語記憶功能，其遠期影響尚不可知。目前尚無針對SCE的標準治療策略，因此，采取適當的預防措施顯得尤為重要。在SCE的眾多危險因素中，患者的CHA2DS2-VASc評分、左房及左室大小、左室射血分數及合并冠心病等均為不可控危險因素，但術前的充分抗凝及術中每一步操作精細規范均可顯著降低SCE的發生率。