食管癌發病影響因素研究進展

萬通，陳錫霖，李魯

(1.右江民族醫學院研究生學院，廣西 百色；2.右江民族醫學院附屬文山醫院心胸外科，云南 文山)

0 引言

食管癌是消化系統中常見的惡性腫瘤之一，具有高發病率、高侵襲性、預后差以及地區性差異等特點。世界衛生組織、國際癌癥研究機構(WHO/IARC)數據顯示，2012 年全球食管癌新發病例和死亡病例分別占全部癌癥發病和死亡病例的3.2%、4.9%[1-2]。2018 年國家癌癥中心報告我國惡性腫瘤發病與死亡情況結果顯示：2014 年我國食管癌新增病例數25.8 萬，位于我國惡性腫瘤第6 位；食管癌死亡人數約19.3 萬，居惡性腫瘤死亡率第4 位[3]。我國食管癌病理類型以鱗狀細胞癌為主，占90%以上，且發病率與死亡率均隨年齡增長而升高，45 歲以后上升明顯，在80～84 歲死亡率達到高峰[4]。另外，我國農村食管癌的發病率與死亡率分別為城市的2.21、3.12倍，且地域性差異明顯，某些地區絕對高發與周邊地區相對低發形成鮮明對比，且家族聚集性發病現象突出。上述提示食管癌的發病是一個多因素、多階段、進行性的演進過程，可能與環境、飲食、遺傳等多種因素有關，本文就近幾年食管癌發病的相關因素研究進展作一綜述。

1 亞硝胺類化合物

亞硝胺類化合物屬2A 級致癌物質，可由亞硝酸鹽、硝酸鹽等前體物質在胃內酸性條件下或者體內某些微生物的作用下轉化而來。動物實驗表明，亞硝胺類化合物慢性暴露史可導致肝臟、食管及其他消化系統腫瘤，其中不對稱亞硝胺可特異地誘發動物食管癌。Zhao C[5]等分別測定了食管癌高發區淮安市和低發區南京市飲用水和人尿中9 種亞硝胺的濃度，對比發現N-亞硝基二丁基胺(NDPA)、N-亞硝基二丁基胺(NDBA)、N-亞硝基吡咯烷(NPyr)、N-亞硝基二乙基胺(NDEA)和N-亞硝基索普膽堿(NMor)在高發區飲用水中濃度較高，且高發區居民尿中的NDEA、NDBA、N-亞硝基哌啶(NPip)和N-亞硝基二苯胺(NDPhA)濃度也明顯升高，表明食管癌高發區的居民暴露于更高水平的亞硝胺。梁索原[6]等對食管癌高發區河北磁縣和低發區赤城縣飲用水中硝酸鹽、亞硝酸鹽水平的對照研究發現磁縣飲用水中兩者含量均高于低發區赤城縣，提示食管癌的發生發展與飲食中硝酸鹽、亞硝酸鹽水平過高有一定的相關性。

微囊藻毒素在水體發生水華后普遍存在，是分布最廣泛的肝毒素，且具有較強的穩定性，人類可從飲用水中直接攝入，王祥虎[7]等研究發現，IncRNA-UCA1 在食管癌發生發展過程中發揮抑癌作用，而亞硝胺和微囊藻毒素可聯合抑制IncRNA-UCA1 在惡轉Het-1A 細胞中的表達，從而促進腫瘤細胞的增殖。邱斐斐[8]等通過動物實驗研究發現微囊藻毒素在與甲基節基亞硝胺聯合染毒中具有促進甲基節基亞硝胺的致食管癌癌前病變作用。

2 飲酒吸煙

飲酒吸煙是誘發食管癌重要因素，其中飲酒的致癌作用主要與酒精代謝物乙醛有關[9]，且乙醇本身則通過抑制DNA 甲基化同時與類維生素A 代謝相互作用來刺激癌變[10]。世界癌癥研究基金/美國癌癥研究所(WCRF / AICR)第三版《飲食、營養、身體活動與癌癥預防全球報告》結果顯示，飲酒者(10g 純酒精/d) 食管鱗癌的發病風險是非飲酒者的1.25 倍(RR=1.25，95%CI：1.12～1.41)[11]，其癌變的具體機制與唾液中的酒精代謝有關，其中乙醛的濃度是血液中的10-100 倍[10]。李賀[12]等人對江蘇省、山東省及河南省3 個非食管癌高發區的32446 名研究對象進行前瞻性隨訪，采用Cox 比例風險回歸分析中沒有觀察到飲酒與食管鱗癌的關聯。但毫州市飲用白酒與食管癌發病關系的病例對照研究卻表明，長期過量飲用高度白酒會增加食管癌的發病率，且初始飲酒年齡越小，飲酒年限越長，飲酒頻率越大，每次飲酒量越多，飲酒度數越高，OR 值越大[13]。

西方國家食管癌組織學發病模式主要是從Barrett’s 食管(食管鱗狀上皮被柱狀上皮所取代) 進展為早期浸潤腺癌，英國貝爾法斯特女王大學等機構一項超過3000 名Barrett’s食管患者的調查發現，吸煙患者最終出現食管癌的風險是不吸煙患者的2 倍多[14]。孫小莉[15]等對80 例食管癌變組織標本和血樣標本分析結果顯示，癌變發展的程度與血管內皮細胞生長因子(VEGF)和增殖細胞核抗原(Ki-67)呈正相關的趨勢，吸煙可明顯加快食管組織惡化的程度。另外有證據表明吸煙與飲酒聯合作用更能增加食管癌的發病風險[16]，可能是由于吸煙者唾液中酒精代謝物乙醛向無毒乙酸鹽的轉化受到抑制。

3 飲食及生活習慣

熱飲、熱食等熱刺激可對食管粘膜造成損傷，使食管粘膜對致癌因素更為敏感。進食速度快，飲食不規律等會加重消化系統的負擔，增加食管不良刺激及慢性損傷的機會及細胞變性的可能性。顧曉平[17]等對大豐市疾病預防控制中心登記的2002年10 月至2010 年11 月526 例新發食管癌及同期隨機抽取的607 和629 名無消化系統疾病的當地健康居民進行問卷調查，多因素條件logistic 回歸分析結果顯示，不按時進食、進食速度快、吃燙食、吸煙和飲酒是大豐市食管癌發病的危險因素。Andrici等[18]對飲料中多環芳烴(PAH)含量和溫度導致食管癌的風險評估結果顯示：熱飲(≥65℃)會增加食管癌的發病風險，尤其是食管鱗狀細胞癌，且與持續時間有關，與飲料類型無關。

油炸、燒烤、腌制及霉變類食品也是誘發食管癌的高風險因素。LW Guo[19]等招募了2005 年-2013 年河南省11 個縣(市)的40-69 歲年齡段14193 名居民，關于油炸食物攝入的頻率與食管癌和癌前病變之間的關系的調查結果顯示，與不吃油炸食品者相比，油炸食品攝入(＜2 次/周：OR=1.60；≥2 次/周：OR=2.58)會增加食道癌或癌前病變的風險。食品經過高溫后，不僅油脂中絕大部分維生素E 被破壞，維生素B 幾乎全部損失，而且易產生丙烯醛(acrolein)、多環芳烴 (Polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs)等多種致癌成分。顏海強[20]等對福建寧德地區畬族250 例(男女比例1：1)原發性食管癌患者的危險因素問卷調查，多因素Logistic 回歸分析結果顯示：常食用腌制、霉變食品的OR 值分別為3.214、3.63，可見常食用腌制、霉變食品是福建寧德地區畬族人群患食管癌的主要危險因素。

4 遺傳因素

相同暴露下食管癌發病者與未發病者間的個體差異及同一暴露下少數人發病的現象，及食管癌顯著的家族聚集現象都提示遺傳因素在食管癌發生中起一定作用。但遺傳因素在食管癌發病中的機制還有待研究，普遍認為遺傳易感、環境、生活習慣三者共同作用是食管癌發病的重要原因。近年來，隨著分子生物學的發展，國內外學者從基因和染色體水平對食管癌的發生進行了更加深入的研究。

曾燕玉[21]等以中國知網(CNKI)、NCBI Pubmed 數據庫為文獻來源，對2005 年1 月至2016 年12 月年關于食管癌易感基因相關研究的文獻進行計量學分析，并對相關基因及其產物進行生物信息學分析得出VEGFR、MMP9、IL6、RAD51、CCND1、CD44、MDM2、PTGS2、TP53、EGFR、ATM、BRCA2、TNF 等基因對食管癌基因診斷領域的研究有重要意義。張建華[22]等應用甲基化特異性PCR 分別檢測95 例食管癌組織標本、癌旁組織標本的組織原纖蛋白-1(Fibrillin-1，FBN1)與原纖蛋白-2(Fibrillin-2，FBN2)基因啟動子區甲基化狀態，并檢測腫瘤組織的蛋白含量，分析蛋白表達與基因的相關性，結果顯示基因甲基化使蛋白表達量明顯減少，提示FBN1、FBN2基因甲基化改變及抑制蛋白表達與食管癌的發生關系密切。

5 微生物因素

5.1 病毒因素

近年來大量研究結果顯示，慢性炎癥是腫瘤發生的主要原因，而慢性炎癥主要是由于生物病原體的感染引起，2008年全球由感染引起的腫瘤占總發病率的16.1%。人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)是一類噬上皮細胞的小DNA雙鏈病毒，根據致癌潛力分為高危型和低危型兩類，高危型HPV(hrHPV)具有致癌能力，hrHPV 中與食管癌關系密切的是HPV16 型 和18 型[23]。hrHPV 致 癌 機 制 是HPV DNA 整合到宿主基因組，導致病毒致癌蛋白表達上調，尤其是E6 和E7，從而改變控制細胞周期的途徑，而當其與抑癌蛋白P53和pRb 結合后，細胞周期調控能力喪失，最后導致細胞周期失控而發生永生化[24]。穆克代斯·伊力亞斯[25]對新疆哈薩克族40 例食管癌患者研究中，食管癌組HPV16 的陽性檢出率為57.5 %，而正常組食管粘膜HPV16 的陽性檢出率為30%，兩者差異顯著；而TNM 分期與食管鱗癌組織中HPV16 的陽性率間對比，Ⅰ+Ⅱ期HPV16 檢出陽性率為54.55 %，Ⅲa 期為58.82%，Ⅲb 期為66.67 %，無顯著性差異，可見疆哈薩克族食管癌發病過程與HPV16 感染有關，但HPV16 感染與食管癌組織分化程度無明顯的相關性。Shuying Li[26]等對189 例新鮮手術切除的食管癌患者的組織樣本進行PCR 檢測并分析HPV16 在宿主基因的整合狀態，結果顯示HPV 感染陽性有168 個，其中76 個為HPV16 陽性，表明HPV16 的高檢測率提示其可能是食管癌的病因之一；而整合型HPV16 比附加體型更為普遍，這表明持續的HPV 感染是食道上皮細胞惡性轉化的關鍵。另外李儀楠[27]等研究發現HPV18 協同甲基硝基亞硝基胍(一種N-亞硝基化合物，MNNG)通過誘導Het-IA 細胞惡性轉化后miR-218 的表達下調，影響正常細胞的周期，凋亡和侵襲能力；同時 HPV18 與MNNG 聯合作用抑制P53 對c-Myc 轉錄調控，促進食管上皮細胞癌變。

5.2 細菌因素

牙齦卟啉單胞菌(porphyromonas gingivalis，PG) 是公認的牙周炎主要致病菌之一，長期慢性炎癥刺激導致口腔癌已經得到大家的共識。河南食管癌研究團隊代表之一的高社干研究團隊2016 年首次證實PG 可能是食管鱗狀細胞癌發生的一個重要新危險因素[28]。2019 年河南科技大學研究發現食管鱗癌患者的癌組織及癌旁組織均可檢測到PG 感染，且癌組織感染率高于癌旁組織，而正常組織未檢測到PG 感染，證明了PG 可能是誘發食管鱗癌的重要因素之一；進一步回顧性分析2007 年2 月至2012 年12 月間安陽市腫瘤醫院癌前病變患者，根據5 年后是否發展為癌分為實驗組與對照組，統計學分析發現組內及組間PG 表達有顯著性差異，提示PG在食管癌的發展過程中也可能起到了促進作用[29]。林英英[30]等對233 例行食管癌根治術且術前2 個月未應用抗生素與生態制劑的食管癌組織標本提取基因組DNA，對食管癌患者食管菌群結構分析發現：食管鱗癌黏膜主要優勢菌為普氏菌屬、梭菌屬、鏈球菌屬、代爾夫特菌等，正常食管黏膜主要優勢菌為未分類菌、普氏菌屬和鏈球菌屬，說明食管鱗癌伴發菌群多樣性降低與菌群紊亂，食管菌群可能與食管癌有關。

6 消化系統疾病

胃食管返流病(GERD) 被認為與食管腺癌的發病關系密切。長期返流液刺激導致食管上皮細胞的慢性損傷，引起Barrett’s 食管。Kun Wang[31]對食管癌高發區河南安陽的胃食管反流病的流行病學調查發現，食管鱗癌流行人群中GERD 的患病率為17.3%，中國普通人群的患病率為2.3%-5.2%，東亞人群的患病率為2.5-7.8%?？梢奊ERD 可能同時也是食管鱗癌發病的高危因素。另外有研究發現既往有食管炎、食管上皮增生、食管上皮化生、食管上皮息肉和食管上皮糜爛等食管病史的，會增加患食管癌的風險[32]，其機制可能是消化道黏膜受損，導致消化道對致癌物的防御作用降低[33]。

7 其他危險因素

7.1 地理環境因素

在我國食管癌的分布具有明顯的地區性特點，高發區主要分布于河南、河北、山西交界地區，四川北部地區，鄂皖交界的大別山區，閩南和廣東東北部地區，蘇北地區，新疆哈薩克族聚居地區。孫苑潔[34]對肥城市食管癌地理危險因素的空間病例對照研究發現，海拔高度、土壤有機碳密度與食管癌發病呈負相關關系，土壤類型為褐土、水中硝酸鹽氮含量和水PH 值等與食管癌發病呈正相關關系。

7.2 社會經濟

食管癌高發地區多為經濟發展較差的農村地區，這可能與社會經濟條件落后的地區醫療資源缺乏、教育水平不足、營養狀況差等多種因素有關，是多種因素綜合作用的結果。

7.3 精神、心理因素

精神、心理因素對食管癌發病的影響同樣不可忽視。C型行為狀態下，患者遭遇不良生活事件后心理壓抑程度劇增，不善排解，并與其他危險因素協同或疊加，通過植物神經系統、內分泌系統、神經遞質等降低免疫系統機能，引起免疫系統紊亂，從而引發食管癌的發生[35]。因此保持樂觀的情緒對預防腫瘤的發生有一定的作用。

8 保護因素

8.1 幽門螺桿菌

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)是一種螺旋形彎曲、微厭氧、生存于胃及十二指腸各區域內的細菌，是多種消化系統疾病的主要致病因素。研究發現，隨著幽門螺桿菌感染率的明顯下降，消化性潰瘍和胃癌發生率也隨之降低，與此同時，食管腺癌的患病率卻迅速上升。其原因可能是幽門螺桿菌能夠導致胃萎縮、胃酸分泌減少，從而胃食管反流病發生的幾率降低，進一步阻止了正常食管組織到Barrett’s 食管再到食管腺癌的演變。聶淑萍等[16]關于食管癌與幽門螺桿菌的Meta分析得出，幽門螺桿菌及cagA 抗體陽性的幽門螺桿菌感染均可降低食管腺癌的發病風險，而與食管鱗癌發病無關。

8.2 飲茶、蔬菜及水果攝入

飲茶、蔬菜和水果攝入會降低食管鱗癌的發病風險[36-37]，其具體機制可能是茶中酚類物質可誘導細胞凋亡，抑制細胞增殖，還可通過抗氧化和增強解毒酶的活性而降低其他致癌物的致癌作用，從而降低食管癌的發病風險。新鮮水果和蔬菜中富含維生素C、維生素E、類胡蘿卜素等多種抗氧化成分，可抑制體內亞硝酸胺的合成和自由基的形成，保護細胞正常分化，增強機體免疫力等。

9 討論

綜上所述，食管癌的發病是由環境和基因共同作用導致的，各地方食管癌的危險因素不盡相同，存在著地區差異，這使我們食管癌的預防需以當地食管癌的流行病學、病因學為理論指導，地方為單位制定切實有效的防癌計劃，進行個體化預防，從而降低食管癌的發病率?，F階段食管癌病因學的研究相對較多，但大多都是病例對照的回顧性研究，通過對食管癌危險因素的深入研究，結合現代生物學及基于臨床流行病學大數據積累的智能化醫學技術的發展，界定食管癌高危人群并及時發現癌前病變患者，對食管癌的早期發現和防治有重要意義。