高危急性淋巴細胞白血病患兒預后危險因素分析

吳澤霖，衛鳳桂，鄒亞偉，關鏡明，梁銘，盧婕倫，陳德暉，陳福雄，吳梓梁 廣州醫科大學附屬第一醫院，廣州510120

急性淋巴細胞白血病(ALL)是兒童最常見的惡性腫瘤之一，隨著治療方案的逐步改良和完善，ALL患兒的預后得到很大改善，但仍有少數患兒預后不良，復發及治療相關死亡是治療失敗的主要原因[1]。對于具有一項或多項高危因素的高危或超高危ALL患兒，其復發風險及治療難度更高，是臨床上面臨的重大挑戰。本研究回顧性分析符合現行高危標準的37例高危ALL患兒的臨床資料，并探討影響患兒預后的相關因素。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2005年2月～2015年6月廣州醫科大學附屬第一醫院兒科血液腫瘤專科收治的高危ALL患兒37例，均符合現行的高危ALL診斷標準[2, 3]。37例患兒中，男25例、女12例；年齡≥10歲9例，<10歲28例；MICM免疫分型：B-ALL型23例，T-ALL型14例；不良細胞遺傳學改變陽性13例、陰性24例，陽性患兒中BCR/ABL(Ph+)陽性5例(T-ALL型2例、B-ALL型3例)，MLL基因重排8例(T-ALL型7例、B-ALL型1例)；初診白細胞(WBC)計數≥100×109/L 18例，<100×109/L 19例；潑尼松試驗反應良好17例，潑尼松試驗反應不良20例；患兒入院后采用以ALL IC-BFM 2002方案[3]為基礎的改良方案進行誘導治療，治療第33天微小殘留病變(MRD)陽性(≥1×10-3)9例，MRD陰性(<1×10-3)28例。本研究通過醫院倫理委員會審核，患兒監護人均簽署知情同意書。

1.2 預后隨訪方法 通過住院、門診、電話及微信方式進行隨訪，隨訪截止時間是2018年12月，采用壽命表估算5年無事件生存率(EFS)。

1.3 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件。不同性別、年齡、MICM免疫分型、不良細胞遺傳學改變、初診WBC計數、潑尼松試驗反應、治療第33天MRD水平患兒的5年EFS比較采用Log-Rank檢驗，對有意義的因素進行COX多因素回歸風險模型分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

37例患兒5年EFS為49.5%。Log-Rank檢驗結果顯示，不良細胞遺傳學改變陽性、潑尼松試驗反應不良、治療第33天MRD陽性的高危ALL患兒5年EFS低于不良細胞遺傳學改變陰性、潑尼松試驗反應良好、治療第33天MRD陰性者(P均<0.05)。不同性別、年齡、MICM免疫分型、初診WBC計數的高危ALL患兒5年EFS比較均無統計學差異(P均>0.05)。COX多因素分析結果顯示，不良細胞遺傳學改變陽性、治療第33天MRD陽性是高危ALL患兒5年EFS降低的危險因素(P均<0.05)。見表1、表2。

表1 高危ALL患兒不同臨床參數間5年EFS比較

表2 影響高危ALL患兒5年EFS的COX多因素分析結果

3 討論

兒童ALL目前主要的治療手段仍為化療，隨著化療方案的不斷完善及支持治療的進步，標危ALL患兒的5年EFS可達到90%[2, 3]。部分高危、難治或復發患兒需要結合造血干細胞移植、嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T)或者靶向藥物治療。但相關研究顯示，高危ALL患兒的5年EFS僅為46%～76%，遠遠低于普通ALL患兒的5年EFS(90%)[4]。隨著治療技術的發展，發病年齡、初診時WBC計數、T細胞、髓外白血病這些曾經列為高危的因素目前已調整為中危的標準。早期治療反應不佳、不良的白血病細胞生物學特性(包括BCR/ABL、MLL基因重排等不良的細胞遺傳學改變、原發耐藥)仍是影響高危ALL患兒預后的相關因素[2, 3]。

雖然初始治療反應的相關分子機制仍未明了，但潑尼松試驗及MRD檢測對高危ALL患兒的預后預判及調整個體化治療策略均具有重要意義[5]。潑尼松試驗能提示白血病細胞內在耐藥性，是較早用來判斷治療反應的方法之一，試驗反應良好是早期治療反應好的指標之一，提示預后好，反應不良提示預后不佳。Schrappe等[6]研究表明，潑尼松試驗反應不良的ALL患者6年ESF只有34%，而潑尼松試驗反應良好者6年ESF達82%。如果患者初始白血病細胞負荷過高，使用皮質激素7 d后原幼淋巴細胞也難以降至1×109/L，從而影響敏感性的判斷，這是潑尼松試驗的局限性。本研究潑尼松試驗反應不良20例，其5年EFS僅為25.5%；潑尼松試驗反應良好17例，其5年EFS為69.3%。本研究潑尼松試驗反應不良并不是患兒預后不佳的危險因素之一，分析原因可能與部分潑尼松試驗反應不良患兒誘導治療第33天的MRD為陰性(提示其對藥物敏感)有關。因此，在對高危ALL患兒進行預后評估時要結合潑尼松試驗結果和誘導治療第33天的骨髓形態學緩解狀態及MRD檢查結果[5]。

MRD監測貫穿ALL治療全過程，與患兒復發密切相關，是判斷預后的重要因素。研究顯示，誘導緩解治療后MRD陽性的ALL患兒存在極大復發風險，預后較差[5, 7]。本研究結果顯示，治療第33天MRD陽性是高危ALL患兒預后不良的危險因素之一。在鞏固期及維持期，MRD監測同樣重要，部分標危患兒在治療過程中MRD持續陽性，存在復發風險，需重新劃分為高危；或者部分高危患者MRD監測陰性轉陽性或者持續陽性，為超高危，需加強化療強度或者改變治療策略，包括聯合CAR-T、選擇新藥、異基因造血干細胞移植等[8]。

染色體結構畸變以及融合基因是ALL的生理學特征，Ph+、MLL基因重排等不良細胞遺傳學改變的ALL患兒復發率高、預后不良，危險度分型直接歸入高危組[9～12]。ALL患兒中Ph+發生率接近5%，并隨年齡遞增上升至15%～30%[12]。僅常規化療的Ph+ALL患兒很少轉陰，平均生存期僅12個月[13, 14]，而加用絡氨酸激酶抑制劑后患兒預后得到改善[12, 14]。文獻報道，強化療聯合酪氨酸酶抑制劑伊馬替尼可明顯提高Ph+ALL患兒的3年ESF，而骨髓移植聯合伊馬替尼的安全性及有效性均無明顯優勢[15]。本組資料5例Ph+患兒中1例男性患兒為T-ALL型，并伴WBC計數升高，該患兒對化療耐受好，在強化療基礎上加用伊馬替尼，并參考Silverman等[16]的研究每周使用大劑量左旋門冬酰氨酶1次，用足30次，Ph+持續轉陰，目前已無事件生存達101個月。MLL基因重排是血液系統惡性腫瘤常見的遺傳學改變，此類患兒治療效果差，極易復發，5年EFS僅為47%[17]。5%～10%的T-ALL型患兒伴有MLL基因重排[9]。本研究結果顯示，不良細胞遺傳學改變陽性是高危ALL患兒預后不良的危險因素之一；本研究MLL基因重排患兒8例，T-ALL型7例、B-ALL型的嬰兒白血病1例。

綜上所述，不良細胞遺傳學改變陽性、治療第33天MRD陽性是高危ALL患兒預后不良的危險因素。本研究的不足在于病例數偏少，尚需增加病例數進一步研究。隨著精準醫學的發展，硫代嘌呤甲基轉移酶基因多態性、藥物轉運蛋白等藥物基因組學檢測的逐步開展，對高危ALL患兒進行個體化治療，并加強支持治療，提高化療耐受性，均可有效改善高危ALL患兒的預后。