痰熱清注射液對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作患者血清炎性因子影響的Meta分析

冷繼揚(yáng) 呂健 支英杰

摘要 目的：評(píng)價(jià)痰熱清注射液對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作患者（AECOPD）的療效性。方法：系統(tǒng)檢索CNKI，VIP，WanFang，SinoMed，Medline，EMbase，Cochrane Library，檢索時(shí)限為建庫截止至2019年5月，收集痰熱清注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作的的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果：共檢索出612篇文獻(xiàn)，最終納入28個(gè)研究，涉及2 376例患者，納入研究總體質(zhì)量偏低。Meta分析結(jié)果顯示：在對(duì)患者血清炎性因子的影響方面，痰熱清注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)觀察組對(duì)C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子和降鈣素原的水平影響優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)觀察組，對(duì)白細(xì)胞介素水平的影響2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但由于納入的研究數(shù)量少，且納入的研究質(zhì)量普遍偏低、存在發(fā)表偏倚等諸多局限性，以至于研究結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量較低，影響結(jié)論的可靠性，故需謹(jǐn)慎應(yīng)用結(jié)論。結(jié)論：后期需要更多大樣本、多中心、隨機(jī)和盲法設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、報(bào)告規(guī)范的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證其結(jié)論的準(zhǔn)確性和安全有效性。

關(guān)鍵詞 痰熱清注射液;慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作;炎性因子;C反應(yīng)蛋白

Abstract Objective：To evaluate the efficacy of Tanreqing Injection in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）.Methods：Systematic retrieval of CNKI，VIP，WanFang，SinoMed，Medline，EMbase，Cochrane Library was conducted in this study，and the search time limit was from the construction of the database until May 2019.The randomized controlled trial（RCT）of Tanreqing injection for the treatment of AECOPD was collected from the database establishment to May 2019.Literature screening，data extraction and risk assessment of bias were conducted independently by 2 researchers，and data analysis was conducted by RevMan5.3 software.Results：A total of 612 literature were retrieved and 28 studies were eventually included，involving 2，376 patients.The overall quality of the included studies was low.The results of analysis showed that in terms of the effect on patients′ serum inflammatory factors，Tanreqing injection combined with conventional Western medicine treatment group has better effects on the levels of C-reactive protein，tumor necrosis factor and procalcitonin than the conventional Western medicine treatment group.There was no statistically significant difference in the effect of interleukin levels between the 2 groups.However，due to the small number of included studies and the generally low quality of the included studies，there were many limitations such as low quality of research，publication bias etc.，so that the quality of the evidence for the research results was low，affecting the reliability of the conclusion.Thus the conclusion should be applied carefully.Conclusion：Therefore，more clinical trials with large samples，multi-centers，rigorous randomized and blind design，and standardized reporting are needed to further verify the accuracy and safety effectiveness of their conclusions.

Keywords Tanreqing injection; Chronic obstructive pulmonary disease; Serum inflammatory factors; C reactive protein

中圖分類號(hào)：R242 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.012

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是指患者在短期內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣促或喘息加重，痰量增多且呈膿性或黏液膿性，同時(shí)伴發(fā)熱等炎性反應(yīng)明顯加重的臨床表現(xiàn)時(shí)即可診斷為慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD），AECOPD是中老年人群的常見呼吸系統(tǒng)疾病，其特點(diǎn)具有發(fā)病率高、病死率高和治愈率低等[1]。目前，普遍認(rèn)為AECOPD的主要誘因就是感染，其確切發(fā)病機(jī)制仍不明確，而血清炎性因子與其感染及嚴(yán)重程度相關(guān)，痰熱清注射液是從黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹中提取的純中藥制劑，中醫(yī)認(rèn)為其具有良好的清熱，解毒，化痰等作用。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明[2-7]，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用痰熱清注射液對(duì)AECOPD患者肺功能具有顯著改善，故痰熱清注射液目前已被廣泛應(yīng)用于AECOPD的患者。但現(xiàn)階段有關(guān)痰熱清注射液對(duì)于AECOPD治療機(jī)制的研究明顯不足，普遍存在樣本量小且卻乏統(tǒng)一的評(píng)價(jià)指標(biāo)，故本研究運(yùn)用Meta分析的方法評(píng)價(jià)痰熱清注射液對(duì)AECOPD患者血清炎性因子的影響，以期為痰熱清注射液的臨床和藥理研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索四大中文數(shù)據(jù)庫：中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM）。英文數(shù)據(jù)庫：Cochrane圖書館、Medline和EMbase。中文數(shù)據(jù)庫檢索主題詞為“痰熱清”“痰熱清注射液”“慢阻肺急性加重期”“慢阻肺急性發(fā)作期”“慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期”“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“AECOPD”等及其相對(duì)應(yīng)的自由詞，英文庫采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行檢索，檢索詞為“tanreqing”“AECOPD”，進(jìn)行系統(tǒng)、全面地檢索痰熱清注射液治療慢阻肺疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和系統(tǒng)綜述，檢索日期從建庫截止至2019年5月，文獻(xiàn)的發(fā)表類型及語種不限。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）

1.2.2 研究對(duì)象 明確診斷為慢阻肺（COPD）并附有診斷標(biāo)準(zhǔn)的參考文獻(xiàn)，中醫(yī)辨證分型不限，同時(shí)排除有其他并發(fā)癥（如高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭）的患者。

1.2.3 干預(yù)措施 痰熱清+單純西醫(yī)常規(guī)治療vs單純西醫(yī)常規(guī)治療;對(duì)照措施：痰熱清+單純西醫(yī)常規(guī)治療vs某藥（空白輸液、安慰劑）+單純西醫(yī)常規(guī)治療。單純西醫(yī)常規(guī)治療主要為：吸氧、抗感染、解痙平喘、止咳化痰、糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂等，不含中醫(yī)藥療法和中藥制劑，此外，2組采用的常規(guī)治療必須一致。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)局指標(biāo)及其判定標(biāo)準(zhǔn)：C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素（IL）、降鈣素原等炎性反應(yīng)因子水平變化。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除無法獲取全文的研究;排除結(jié)局指標(biāo)不符合文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)以及療效判定不明確的文獻(xiàn);排除數(shù)據(jù)不全或數(shù)據(jù)有誤的研究;排除重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)有重復(fù)的研究（其中前者保留最原始的1篇，后者保留數(shù)據(jù)較全的1篇）。

1.4 資料提取 由2名研究者根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選，同時(shí)交叉核對(duì)信息，如意見不一致則與第3名獨(dú)立研究者一起討論解決。納入文獻(xiàn)確定后，采用預(yù)先設(shè)計(jì)的Excel提取表提取納入文獻(xiàn)的基本特征和結(jié)局指標(biāo)等數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)由其中一名研究者負(fù)責(zé)提取，另一名研究者負(fù)責(zé)核對(duì)，發(fā)現(xiàn)不一致的地方再次討論解決，提取的數(shù)據(jù)主要包括：文獻(xiàn)名稱及作者、發(fā)表時(shí)間、試驗(yàn)研究對(duì)象的特征、干預(yù)措施、相關(guān)結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)上的ROB工具。由2名研究者獨(dú)立依次從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、是否分配隱藏、盲法的實(shí)施（包括研究者、患者以及結(jié)局評(píng)估者）、不完整數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告及其他偏倚等7大方面對(duì)所有納入的研究進(jìn)行方法學(xué)的質(zhì)量評(píng)價(jià)。獨(dú)立評(píng)價(jià)完成后一起進(jìn)行核對(duì)，如意見不一致則與第3名獨(dú)立研究者討論并協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 將納入試驗(yàn)的安全性結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)錄入RevMan5.3軟件中，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)所收集的臨床研究資料進(jìn)行分析。其中，計(jì)量資料計(jì)算平均差（Mean Difference，MD），計(jì)數(shù)資料統(tǒng)一采用相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative Risk，RR）表示，并以95%的置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）表達(dá)。選用I2檢驗(yàn)其異質(zhì)性，并結(jié)合臨床意義，選擇固定效應(yīng)模型、隨機(jī)效應(yīng)模型、或定性描述對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。本次研究以卡方檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，當(dāng)各研究間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P≥0.05），I2<50%選用固定效應(yīng)模型（Fixed Effects Model）做Meta分析;必要時(shí)可結(jié)合敏感性分析，通過變換某些影響結(jié)果的重要因素（如偏倚風(fēng)險(xiǎn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)效應(yīng)模型等），觀察其異質(zhì)性和效應(yīng)值的變化，以判斷最終合成結(jié)果的穩(wěn)定性。對(duì)于不滿足Meta分析要求的研究，則進(jìn)行描述性分析。若對(duì)于某一結(jié)局指標(biāo)的納入文獻(xiàn)量超過10篇，可繪制漏斗圖判斷其可能存在的發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性P<0.05，I2>50%時(shí)，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型（Randomized Effects Model）做Meta分析。對(duì)于某一結(jié)局指標(biāo)超過10篇的文獻(xiàn)，用漏斗圖表示發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)。必要時(shí)可結(jié)合敏感性分析，通過變換某些影響結(jié)果的重要因素（如偏倚風(fēng)險(xiǎn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)效應(yīng)模型等），觀察其效應(yīng)值的變化，以判斷最終合成結(jié)果的穩(wěn)定性。對(duì)不滿足Meta分析要求的研究，則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 此次共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)612篇，首先通過閱讀文題及摘要排除重復(fù)研究、非臨床研究、非RCT研究、敘述性研究及其他不符合條件的相關(guān)研究，繼續(xù)閱讀全文后根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入28篇文獻(xiàn)[7-35]，其中27篇為中文文獻(xiàn)，一篇英文文獻(xiàn)，試驗(yàn)地點(diǎn)均在中國(guó)。總共包括2 376例患者，其中對(duì)照組1 176例、觀察組1 200例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.2 納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 其中3篇[9，12-13]采用隨機(jī)數(shù)字表法，2篇[27，35]采用就診順序隨機(jī)分組，2篇[10，21]采用奇偶數(shù)隨機(jī)分組，其余均未提及具體隨機(jī)方法;28篇文獻(xiàn)均未提及分配隱藏和盲法;2篇文獻(xiàn)[15，31]報(bào)道“退出/脫落”病例;有25篇文獻(xiàn)報(bào)道其基線資料具有可比性，其余3篇[16，21，34]基線資料的可比性不明確。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2，風(fēng)險(xiǎn)偏移評(píng)估見圖2。

2.3 Meta分析的結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率 本次分析共納入28個(gè)研究，但是有4個(gè)研究[9，12，24，34]沒有給出觀察組與對(duì)照組的有效率，因此實(shí)際上只納入24個(gè)研究的總有效率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究之間不存在明顯的異質(zhì)性（P=0.61，I2=0%），因此采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明痰熱清注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療（RR=1.14，95%CI[1.11，1.18]，P<0.000 01）。見圖3。

2.3.2 C反應(yīng)蛋白（CRP） 其中有22篇文獻(xiàn)報(bào)道了CRP，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各文獻(xiàn)間異質(zhì)性較大（P<0.000 01，I2=98%），進(jìn)行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)8篇文獻(xiàn)[9，12，18-19，21，24，30，35]的異質(zhì)性非常大，排除后，文獻(xiàn)間的異質(zhì)性仍然較大（MD=-4.83，95%CI（-6.04，-3.63），P=0.002，I2=61%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，觀察組患者CRP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.000 01），但由于入選文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，因此，本結(jié)論尚需謹(jǐn)慎對(duì)待。見圖4。

2.3.3 白細(xì)胞介素8（IL-8） 有6篇文章報(bào)道了IL-8，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=97%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果表明，觀察組患者IL-8水平低于對(duì)照組。見圖5。

2.3.4 白細(xì)胞介素10（IL-10） 有5篇文章報(bào)道了IL-10，經(jīng)檢驗(yàn)，各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=93%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示P=0.52，表明觀察組患者IL-10水平與對(duì)照組患者之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖6。

2.3.5 降鈣素原（PCT） 有3篇文章報(bào)道了PCT，經(jīng)檢驗(yàn)，各文獻(xiàn)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.000 01，I2=98%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，觀察組患者PCT水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），只不過由于差異大，使用結(jié)論需謹(jǐn)慎。見圖7。

2.3.6 腫瘤壞死因子TNF 有3篇文章報(bào)道了TNF，經(jīng)檢驗(yàn)，各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.002，I2=85%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，觀察組患者TNF水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），只不過由于差異大，使用結(jié)論需謹(jǐn)慎。見圖8。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 本次分析中發(fā)現(xiàn)大部分納入的研究沒有提及不良反應(yīng)發(fā)生情況，有部分研究明確提及試驗(yàn)過程中無不良反應(yīng)，僅有3個(gè)研究[9，13，34]提及出現(xiàn)腹瀉、惡心、皮膚瘙癢等癥狀。而且，這些不良的發(fā)生情況并不一定是中藥痰熱清注射液引起的，可能與患者自身身體狀況以及聯(lián)合用藥有一定關(guān)系，二者之間的相關(guān)性不是很高，不排除發(fā)表過程中的不完整數(shù)據(jù)報(bào)告的可能性。

2.5 發(fā)表偏倚分析 繪制倒漏斗圖分析報(bào)道CRP文獻(xiàn)的發(fā)表偏移，結(jié)果表明，數(shù)據(jù)點(diǎn)大部分是位于漏斗圖的中上部，有少數(shù)的點(diǎn)位下部，提示報(bào)道CRP文獻(xiàn)的發(fā)表偏移可能不大。見圖9。其他結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量因報(bào)道較少，繪制漏斗圖分析誤差大，故未用倒漏斗圖分析其發(fā)表偏移。

3 討論

3.1 重要研究結(jié)果概要 痰熱清注射液是我國(guó)中醫(yī)藥工作者，采用現(xiàn)代中藥藥劑技術(shù)以黃芩、連翹、金銀花、熊膽粉、山羊角為原藥材提取制成的純中藥制劑，這五味中藥都是臨床常用中藥材，其中素有“瘡家圣藥”之稱的金銀花、連翹，具有良好的清熱解毒功效，黃芩能較好的清泄肺火，熊膽和山羊角有較強(qiáng)的清熱解毒的作用，中醫(yī)認(rèn)為其配伍應(yīng)用具有良好的清熱、化痰、解毒的功效，在呼吸系統(tǒng)疾病尤其是AECOPD的防治中效果顯著[36-37]，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度，該注射液目前已知的化學(xué)成分有黃酮類化合物、黃芩素、熊去膽酸、鵝去氧膽酸、連翹酯苷等活性成分，現(xiàn)代藥理研究表明其具有廣譜抑制病原菌、抗炎、祛痰止咳、抗病毒等作用[38-41]。COPD是一種以氣道氣流受限為主要特征發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的肺部疾病，目前普遍認(rèn)為多種細(xì)胞炎性反應(yīng)因子相互作用形成的氣道炎性反應(yīng)是其主要發(fā)病機(jī)制，呼吸系統(tǒng)感染是引起AECOPD的主要病因，處于高危度氣道炎性反應(yīng)的AECOPD患者，活化的細(xì)胞因子會(huì)釋放大量炎性反應(yīng)遞質(zhì)[42-43]。此外有臨床研究發(fā)現(xiàn)，相比于穩(wěn)定期COPD對(duì)照者，AECOPD患者的白細(xì)胞介素類（IL-6、IL-8等）、TNF-α、CRP和TGF-β水平顯著升高[44-45]。此次Meta分析結(jié)果表明，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥制劑痰熱清注射液治療AECOPD的臨床療效確切，可以有效改善患者血清C反應(yīng)蛋白、降鈣素原PCT、腫瘤壞死因子TNF等炎性反應(yīng)因子水平，而有學(xué)者[46]研究表明血清降鈣素原對(duì)COPD合并細(xì)菌感染降鈣素原診斷價(jià)值更高于CRP，提示痰熱清注射液作用廣泛，具有廣譜抗感染作用，可能通過調(diào)節(jié)AECOPD患者血清炎性因子水平而達(dá)到提高臨床療效等。

3.2 本次研究的特點(diǎn) 此次Meta分析納入的文獻(xiàn)僅有一篇[31]為英文文獻(xiàn)，其余均為中文文獻(xiàn)，且所有試驗(yàn)的地點(diǎn)均在國(guó)內(nèi)，原因可能主要為中藥制劑的安全性和有效性國(guó)際認(rèn)可度不是很高，存在發(fā)表偏倚，不排除漏檢的可能性。Meta分析結(jié)果的準(zhǔn)確性與納入研究的質(zhì)量密切相關(guān)，此次分析納入的文獻(xiàn)普遍質(zhì)量不太理想，各項(xiàng)指標(biāo)的證據(jù)等級(jí)較低，且納入文獻(xiàn)數(shù)量不是太多，文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性也較高，存在較高的發(fā)表偏倚，導(dǎo)致異質(zhì)性偏高的原因有3種：臨床、方法學(xué)和統(tǒng)計(jì)。該研究中可能與各組間試驗(yàn)的藥物劑量和療程以及各試驗(yàn)的樣本量不一致也有關(guān)系，因?yàn)橹嗅t(yī)理論講究辨證施治，實(shí)際上不同的患者需要的藥量和療程是不完全相同的，而且最終的治療效果也不會(huì)一樣，考慮到結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量偏移也是導(dǎo)致異質(zhì)性增大的一個(gè)重大因素。此外有學(xué)者[36]研究顯示，痰熱清注射液與其他藥物的配伍問題也是影響藥物的穩(wěn)定性和療效性甚至安全性潛在危險(xiǎn)因素，此次納入的文獻(xiàn)絕大多數(shù)研究沒有對(duì)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件進(jìn)行報(bào)告和監(jiān)測(cè)，故尚無法肯定痰熱清注射液聯(lián)合西藥的安全性，建議中醫(yī)藥研究者尤其重視中藥的安全性問題，建立中藥標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)測(cè)機(jī)制并詳細(xì)報(bào)告中藥應(yīng)用中的不良反應(yīng)事件。所以綜合以為本次分析的結(jié)果有待進(jìn)一步研究，今后應(yīng)開展高質(zhì)量、大樣本量、雙盲RCT加以驗(yàn)證。

3.3 研究的局限性 綜上以為本研究存在以下局限性：1）本次分析中大多數(shù)研究的樣本量為幾十例，樣本量相對(duì)較小，且缺乏代表性，可能會(huì)出現(xiàn)因檢驗(yàn)效能較低而導(dǎo)致的小樣本效應(yīng);2）納入研究?jī)H有一篇為英文，而且所有納入的研究的地點(diǎn)均在中國(guó)，在其他國(guó)家或地區(qū)是否也會(huì)得到相類似的結(jié)果尚需進(jìn)一步的研究;3）大部分研究均只是文字提及2組基線的可比性，但卻乏具體描述2組基線可比性的特征情況，因此無法真正判斷2組的基線是否均衡;4）納入的研究方法學(xué)質(zhì)量普遍不高，嚴(yán)重降低了研究結(jié)果的現(xiàn)實(shí)可靠性，主要體現(xiàn)在：絕大多數(shù)研究只是提及“隨機(jī)”字樣，并未完整隨機(jī)序列的報(bào)告產(chǎn)生方法，而且所有的研究均未報(bào)告是否分配隱藏，故無法對(duì)納入研究是隨機(jī)化實(shí)施情況作出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。此外，所有納入研究均未報(bào)告盲法，因此還可能存在患者分組過程中產(chǎn)生的選擇性偏倚以及結(jié)局評(píng)估過程中產(chǎn)生的測(cè)量偏倚。5）納入的研究均為陽性結(jié)果，且漏斗圖呈左右不完全對(duì)稱，表明存在發(fā)表偏倚;6）大部分研究的療效指標(biāo)普遍采用臨床總有效率（其中包含痊愈、顯效、有效等）這一卻乏統(tǒng)一和公認(rèn)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的總體療效情況的復(fù)合結(jié)局指標(biāo);7）納入研究中部分試驗(yàn)沒有進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，而根據(jù)中醫(yī)藥理論，痰熱清注射液應(yīng)適用于辨證屬于痰熱郁肺型的患者，未對(duì)AECOPD進(jìn)行分型，可能會(huì)降低痰熱清注射液的療效。

綜上所述，痰熱清注射液聯(lián)合西藥治療AECOPD的療效尚需高質(zhì)量的研究證據(jù)去證實(shí)。基于此，提出如下建議：首先，痰熱清注射液是中藥制劑，只有保證辨病和辨證相結(jié)合的精準(zhǔn)用藥，才能突出該中藥制劑療效。因此，建議在臨床上使用本注射液時(shí)，盡量遵循說明書使用，尤其是患者被明確診斷為肺部感染且中醫(yī)辨證屬痰熱蘊(yùn)肺型。其次，研究者還應(yīng)參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的ROB條目，詳細(xì)完整地報(bào)告隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏以及盲法的實(shí)施情況，如實(shí)準(zhǔn)確地報(bào)告試驗(yàn)中出現(xiàn)的退出、失訪或脫落病例，盡量保證研究的方法學(xué)高質(zhì)量。應(yīng)嚴(yán)格按照國(guó)際CONSORT標(biāo)準(zhǔn)[47]報(bào)告研究結(jié)果，根據(jù)其清單內(nèi)容，詳細(xì)描述，尤其要重視隨機(jī)序列類型、分配隱藏、盲法實(shí)施、基線資料等報(bào)告條目[48]。最后，建議研究者在描述疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，既要參考國(guó)際最新診療指南，又要結(jié)合中醫(yī)自身的特點(diǎn)，統(tǒng)一明確中醫(yī)辨證分型;在確定結(jié)局指標(biāo)時(shí)，除要選取反映疾病的重要結(jié)局指標(biāo)外，也應(yīng)考慮加入一些體現(xiàn)中醫(yī)療效的結(jié)局指標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

[1]慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國(guó)專家共識(shí)（2017年更新版）[J].國(guó)際呼吸雜志，2017，37（14）：1041-1057.

[2]陳惠，朱琳燕，林漢云.痰熱清注射液對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎性遞質(zhì)影響的Meta分析[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25（1）：8-13.

[3]李國(guó)政，肖揚(yáng)，隋洪飛，等.痰熱清注射液治療急性加重期慢性阻塞性肺疾病系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].山西中醫(yī)，2016，32（10）：11-18.

[4]許李娜，張念志.痰熱清注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的Meta分析[J].現(xiàn)代中醫(yī)藥，2014，34（6）：18-22.

[5]李延鴻，朱懷軍.痰熱清注射液治療慢性阻塞性肺病急性加重期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].實(shí)用藥物與臨床，2011，14（4）：281-285.

[6]楊紅梅，毛兵，鐘云青，等.痰熱清注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].華西醫(yī)學(xué)，2008，23（6）：1244-1249.

[7]劉憲俊，吳秋英，柯明遠(yuǎn)，等.痰熱清注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的Meta分析[J].光明中醫(yī)，2006，22（9）：75-77.

[8]劉銳，葉傳冬，雷寧寧，等.痰熱清注射液對(duì)AECOPD患者外周血單核細(xì)胞TLRs/NF-κB信號(hào)通路及下游細(xì)胞因子的影響[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2018，27（7）：1151-1153.

[9]李智慧.痰熱清注射液治療45例COPD急性期患者及對(duì)其肺功能與PCT水平影響研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2018，14（6）：200-201.

[10]王穎怡，王良玉，鄧秀碧，等.痰熱清注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥業(yè)，2017，26（7）：46-48.

[11]梁煒，陳斯寧，李瑞祥.痰熱清注射液對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期hs-CRP、IL-6、IL-10的影響[J].廣西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，20（1）：11-13.

[12]董強(qiáng).痰熱清注射液在慢性阻塞性肺疾病急性加重期治療中的療效評(píng)價(jià)[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2017，26（1）：13-16.

[13]吳娜娜，張禹，李梅霞.痰熱清注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床療效[J].臨床合理用藥雜志，2016，9（12）：80-82.

[14]都勇，揭志軍，何煒.痰熱清注射液對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清超敏C-反應(yīng)蛋白及降鈣素原的影響研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2015，25（6）：1233-1235.

[15]潘穎，付秀華，高俊珍，等.痰熱清注射液聯(lián)合基礎(chǔ)療法治療AECOPD的療效及對(duì)血清細(xì)胞因子的影響[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，21（15）：66-69.

[16]董明.痰熱清注射液對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床療效及血清TNF-α的影響[J].浙江中醫(yī)雜志，2014，49（4）：309.

[17]馬紅梅，邢彥平，徐鋒.痰熱清注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床觀察[J].大家健康：學(xué)術(shù)版，2013，7（9）：29-30.

[18]李慧嬌.痰熱清注射液配合治療AECOPD臨床觀察[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2013，22（6）：1021.

[19]張雄.痰熱清治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效觀察及對(duì)CRP的影響[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[20]盧家勝，李喬，趙衛(wèi)星，等.痰熱清注射液對(duì)AECPOD痰熱郁肺證患者血?dú)夥治觥⒀Ｒ?guī)、C反應(yīng)蛋白的臨床觀察[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2013，25（1）：29-30.

[21]程志剛，孫燕，吳曉明.痰熱清治療COPD急性加重期的療效及對(duì)血清C反應(yīng)蛋白和IL-10的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（27）：75-76.

[22]李國(guó)生，許光蘭，李嬌，等.清金化痰湯聯(lián)合西藥治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床效果[J].中國(guó)醫(yī)藥，2018，13（7）：1012-1016.

[23]李寶林.痰熱清佐治慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期的療效觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012，6（23）：42-43.

[24]郝文東，呼彩蓮，王國(guó)芳.痰熱清注射液對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重患者C反應(yīng)蛋白和肺功能的影響[J].延安大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)科學(xué)版，2012，10（4）：38-39，47.

[25]殷莉波.痰熱清注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期32例臨床觀察[A].浙江省中醫(yī)藥學(xué)會(huì).首屆“之江中醫(yī)藥論壇”暨浙江省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)2011年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C].浙江省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)：浙江省科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)，2011：1.

[26]韋思尊，陳斯寧，馮原.痰熱清注射液對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者細(xì)胞因子和肺功能影響的研究[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2011，20（9）：1402-1403.

[27]陳曉英.痰熱清注射液對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床療效觀察[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

[28]王湘華，劉小軍.中西醫(yī)結(jié)合治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期39例臨床觀察[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，17（7）：29-32.

[29]馮志軍，滕偉.痰熱清注射液對(duì)COPD急性加重期患者血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-8和IL-17表達(dá)的影響[J].中外醫(yī)療，2010，29（19）：83-84.

[30]李長(zhǎng)安.痰熱清對(duì)慢阻肺痰熱郁肺證患者CRP的影響及療效觀察[J].光明中醫(yī)，2010，25（6）：999-1000.

[31]李文，毛兵，王剛，等.Effect of Tanreqing Injection（痰熱清注射液）on Treatment of Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease with Chinese Medicine Syndrome of Retention of Phlegm and Heat in Fei（肺）[J].中國(guó)結(jié)合醫(yī)學(xué)雜志：英文版，2010，16（2）：131-137.

[32]杜曉華，張力燕，王華.痰熱清注射液對(duì)AECOPD患者肺功能和炎癥因子的影響[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2009，18（12）：1952-1953.

[33]朱秀影，謝惠芳，韓海，等.3種中藥注射劑治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的網(wǎng)狀Meta分析[J].中國(guó)中藥雜志，2019，44（10）：2179-2184.

[34]楊云海.痰熱清注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期臨床療效觀察及其對(duì)外周血IL-8的影響[D].福州：福建中醫(yī)學(xué)院，2008.

[35]尹世琦，柏樂，錢月清.C反應(yīng)蛋白在慢性阻塞性肺疾病急性加重期的意義及治療分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2009，47（24）：93-94.

[36]閆雙銀.痰熱清注射液配伍穩(wěn)定性研究的進(jìn)展[J].天津藥學(xué)，2019，31（1）：59-63.

[37]吳銀根，王豫，喻曉，等.痰熱清注射液治療呼吸系統(tǒng)疾病臨床研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2012，21（10）：1643-1645.

[38]劉春鵬.痰熱清注射液的藥物分析及臨床運(yùn)用[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2013，25（1）：8-9.

[39]潘佩香.痰熱清注射液的藥理作用及臨床應(yīng)用[J].臨床合理用藥雜志，2015，8（17）：174-175.

[40]簡(jiǎn)龍海，胡青，鐘吉強(qiáng)，等.LC-MS/MS法測(cè)定痰熱清注射液中連翹酯苷E的含量[J].藥物分析雜志，2013，33（3）：435-438.

[41]馮素香，趙迪，郝蕊，等.HPLC-UV-ELSD聯(lián)用同時(shí)測(cè)定痰熱清注射液中6種成分的含量[J].藥物分析雜志，2016，36（2）：278-284.

[42]王菲菲，李立宇.炎性細(xì)胞因子與慢性阻塞性肺疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2014，22（9）：4-7.

[43]潘美妮，羅維貴，李林霖，等.IL-6與慢性阻塞性肺疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2018，24（24）：4796-4801，4807.

[44]張鴻，蘭映霞，楊志偉，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎性因子水平及糖代謝狀態(tài)[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，30（4）：312-314.

[45]鄒俊輝，李軍，尹慶純.慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的炎性因子水平及糖代謝狀態(tài)[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2015，13（22）：134-135.

[46]郭宏翠.慢性阻塞性肺疾病細(xì)菌性肺炎患者降鈣素原檢測(cè)的臨床意義[J].中國(guó)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2018，9（9）：111-113.

[47]Moher D，Hopewell S，Schulz K F，et al.CONSORT 2010 explanation and elaboration：updated guidelines for reporting parallel group randomised trials[J].Int J Surg，2012，10（1）：28.

[48]于丹丹，謝雁鳴，廖星，等.《中國(guó)中藥雜志》發(fā)表隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)和報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)研究[J].中國(guó)中藥雜志，2018，43（4）：833.

（2019-09-15收稿 責(zé)任編輯：徐穎）