動脈粥樣硬化性缺血性腦血管病患者外周血TNF-α，IL-6，IL-8和WBC水平與慢性失眠癥PSQI的相關性研究

鄒慧莉，楊偉毅，劉 燕

（1.西安大興醫院，西安 710016；2. 渭南市中心醫院神經內科，陜西渭南714000）

動脈粥樣硬化性缺血性腦血管病是一種側支血管代償性疾病，除頻繁腦缺血引起卒中外，認知功能障礙、慢性失眠癥均是其常見功能損傷癥狀，給患者生活質量帶來影響和生命安全帶來威脅[1]。由于動脈粥樣硬化可導致腦組織壞死，會使患者不同程度出現神經功能異常，這是動脈粥樣硬化性缺血性腦血管病患者慢性失眠癥發生的主要原因[2]，目前臨床研究顯示，慢性失眠癥不僅與動脈粥樣硬化和腦血管缺血所導致的神經功能損傷有關，同時也可能與炎癥反應、白細胞浸潤異常有關。由于局部炎癥反應、白細胞浸潤異常會導致血液循環障礙，導致腦神經組織長期處于缺血、缺氧狀態，給睡眠質量帶來影響，形成慢性失眠癥，但是慢性失眠伴患者血清炎癥因子改變很多尚沒有確切的定論，腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）是目前已經確定與失眠癥相關的炎癥因子[3-4]，這使從血清分子學找尋防治動脈粥樣硬化性缺血性腦血管病患者慢性失眠癥成為可選擇方向,查閱文獻發現，對動脈粥樣硬化性缺血性腦血管病患者睡眠與相關因子研究的報道極少。鑒于此，本研究以血清炎性因子、白細胞計數與動脈粥樣硬化性缺血性腦血管疾病病例為研究對象，通過分析患者慢性失眠癥與外周血TNF-α，IL-6，IL-8，WBC 水平與慢性失眠癥匹茲堡睡眠質量指數（pittsburgn sleep quality index，PSQI）的相關性，以期為動脈粥樣硬化性缺血性腦血管疾病后并發慢性失眠癥的防治提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象 獲得醫院倫理委員會批準，以2019年1～12月期間收治的103 例動脈粥樣硬化性缺血性腦血管疾病病例為研究對象。病例納入標準：①符合動脈粥樣硬化性缺血性腦血管疾病臨床診斷標準[5]；②入院未昏迷，在未經治療情況下可完成PSQI[6]的失眠情況測評；③患者知情同意且簽署知情同意書。病例排除標準：①排除嚴重肝腎功能不全、動靜脈畸形、惡性腫瘤、蛛網膜下腔出血、免疫系統疾病、認知功能障礙疾病的病例；②排除如倒班、睡前飲濃茶、喝咖啡、服用安茶堿、甲狀腺素、利他林等的病例；③排除具有胸悶、心悸、瘙癢、咳嗽、夜尿、喘息、尿頻、頭痛等軀體疾病導致失眠者；④排除由精神因素，社會、家庭和工作等矛盾引起的失眠病例；根據PSQI 測評得分分為不伴失眠癥組(PSQI 評分≤10 分，共66 例)和伴失眠癥組(PSQI 評分＞10 分，共37 例)[7]。不伴失眠癥組和伴失眠癥組病例在基線資料(年齡、性別、體脂比、學歷水平)上比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 伴失眠癥組與不伴慢性失眠癥組患者的一般資料比較[±s,n(%)]

表1 伴失眠癥組與不伴慢性失眠癥組患者的一般資料比較[±s,n(%)]

類 別 不伴失眠癥組(n=66) 伴失眠癥組(n=37) t 或χ2 P年齡(周歲) 54.43±3.78 55.26±3.83 1.064 0.290性別 男 35(53.03) 21(56.76) 0.133 0.715女31(46.97) 16(43.24)體脂比（kg/m2） 27.79±1.18 27.54±1.09 1.060 0.292學歷 高中以下 33(50.00) 17(45.95)0.285 0.867大專、本科 23(34.85) 13(35.14)碩士及以上 10(15.15) 7(18.92)

1.2 儀器與試劑

1.2.1 主要儀器：全自動化學發光免疫分析儀(深圳邁瑞生物醫療電子公司生產，型號CL-2200i，國食藥監械字2013 第3401028 號)；全自動血細胞分析儀(吉林省維爾醫療器械生產，型號WD-5000，吉食藥監械字2011 第2400109 號)。

1.2.2 主要試劑：人腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor-α，TNF-α)檢測試劑盒，人白介素-6(interleukin-6，IL-6)檢測試劑盒，人白介素-8(Interleukin-8，IL-8)檢測試劑盒均購自子科生物ZIKER，包裝規格96T/48T，貨號ZK-H064。

1.3 方法

1.3.1 外周血指標：入選病例均未經治療行外周血TNF-α，IL-6，IL-8 和白細胞計數(white blood count，WBC) 檢測。取靜脈血3ml 送檢，采 用全自動化學發光免疫分析儀及配套試劑行血清TNF-α，IL-6，IL-8 表達水平測定，采用全血細胞分析儀進行WBC 測定。

1.3.2 PSQI 失眠情況測評：主要包括睡眠質量測評因子、入睡時間測評因子、睡眠時間測評因子、睡眠效率測評因子、睡眠障礙測評因子、催眠藥物測評因子、日間功能測評因子等7 個方面，每項分值0～3 分，得分越高失眠情況越嚴重。

1.4 統計學分析 采用SPSS21.0(中文版)和Graphpad Prism(英文版)軟件。數據對比：TNF-α，IL-6，IL-8，WBC，PSQI 評分以均數±標準差(±s)描述，組間以t 檢驗分析；性別占比、學歷水平等以[n(%)]描述，組間以χ2檢驗分析。采用Pearson秩相關法分析TNF-α，IL-6，IL-8，WBC 水平與PSQI 評分之間的相關性，Graphpad Prism 軟件繪制TNF-α，IL-6，IL-8，WBC 水平與PSQI 評分分布散點圖，P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 伴失眠癥組與不伴慢性失眠癥組患者TNF-α，IL-6，IL-8，WBC 水平比較 見表2。通過與不伴失眠癥組比較，伴失眠癥組的TNF-α，IL-6，IL-8高于不伴失眠癥組，WBC 低于不伴失眠癥組，經t 檢驗分析差異具有統計學意義(t=4.450～8.182，均P=0.000)。

表2 伴或不伴慢性失眠癥病例的血清炎性因子、白細胞計數比較(±s)

表2 伴或不伴慢性失眠癥病例的血清炎性因子、白細胞計數比較(±s)

項目 不伴失眠癥組(n=66) 伴失眠癥組(n=37) t P TNF-α(nmol/L) 22.19±4.64 26.49±4.82 4.450 0.000 IL-6(pg/ml) 13.62±3.03 16.92±3.44 5.049 0.000 IL-8(pg/ml) 17.91±3.14 21.45±3.87 5.043 0.000 WBC(×109/L) 11.76±1.46 8.41±1.28 8.182 0.000

2.2 伴失眠癥組與不伴慢性失眠癥組患者PSQI 評分比較 見表3。通過與不伴失眠癥組比較，伴失眠癥組的PSQI 高于不伴失眠癥組，經t 檢驗分析差異具有統計學意義(t=9.098～15.631，均P=0.000)

表3 伴或不伴慢性失眠癥病例的PSQI 評分比較(±s,分)

項目 不伴失眠癥組(n=66) 伴失眠癥組(n=37) t P睡眠質量評分 1.03±0.16 2.34±0.48 12.812 0.000入睡時間評分 0.95±0.15 2.28±0.36 13.016 0.000睡眠時間評分 1.10±0.18 2.19±0.39 11.914 0.000睡眠效率評分 1.04±0.17 2.51±0.44 12.615 0.000睡眠障礙評分 0.91±0.18 2.39±0.40 14.682 0.000催眠藥物評分 1.24±0.22 1.97±0.53 10.031 0.000日間功能評分 0.90±0.20 2.41±0.43 15.631 0.000 PSQI 總評分 6.91±1.93 16.74±2.25 9.098 0.000

2.3 伴失眠癥組TNF-α，IL-6，IL-8，WBC 水平與PSQI 評分的相關性 見圖1。通過對伴失眠癥組TNF-α，IL-6，IL-8，WBC 水平與PSQI 評分進行相關性分析發現，外周血TNF-α，IL-6，IL-8 水平均與PSQI 呈正相關，經Pearson 秩相關法分析r=0.874 3，0.894 0，0.933 9，P=0.014, 0.018, 0.031。外周血WBC 水平與PSQI 呈負相關，經Pearson 秩相關法分析(r= - 0.843 0，P=0.000)。

3 討論

動脈粥樣硬化性缺血性腦血管病作為缺血性腦血管病的一個重要類型，屬于動脈粥樣硬化發展的晚期，是成人腦神經功能損傷的最常見病因[8]。全球動脈粥樣硬化性缺血性腦血管疾病患者年均新發病例可高達800 萬以上，發病率呈上升趨勢，而年均累計致死人數可達100 萬以上，即使存活病例也存在一定程度的神經功能損傷[9-10]。動脈粥樣硬化性缺血性腦血管疾病患者神經功能損傷可導致認知功能障礙、慢性失眠癥等并發癥，對患者生活質量帶來嚴重影響。由于動脈粥樣硬化性缺血性腦血管疾病并發慢性失眠癥的原因比較復雜，并且作用機制尚未完全明確，相關文獻報道顯示，慢性失眠癥患者存在白細胞的非特異性激活，并且機體處于低水平的系統性感染狀態，是炎癥反應的主要誘導因素，且動脈粥樣硬化或腦動脈缺血伴隨患者血供不足及低氧，導致神經元壞死及炎癥產生，進而使神經退行性變是并發慢性失眠癥的因素之一[11]。故臨床治療中除失眠癥常規用藥外，及早予溶栓術是國內外指南推薦的首選治療方案。也有文獻顯示缺血性腦血管疾病伴失眠患者會涉及多種神經遞質的表達失調、神經激素分泌異常,同時人體免疫調節物質會作用于中樞神經系統影響睡眠[12-13]。因此，動脈粥樣硬化性缺血性腦血管疾病患者神經功能不可恢復性和手術引起嚴重并發癥(如再灌注損傷和再灌注閉塞)等均容易進一步加重神經功能缺損[14-15]，也可導致失眠癥的進一步加重。

圖1 伴失眠癥組病例的血清炎性因子表達水平與PSQI 評分的分布散點圖

在目前腦血管性疾病醫學領域，炎性因子與慢性失眠癥之間的相關性研究較少。研究顯示，IL-6，IL-8 高表達可促進慢性失眠癥的進展[16-17]。也有研究顯示，TNF-α 是動脈粥樣硬化性缺血性腦血管疾病患者慢性失眠癥病情發展中的關鍵細胞因子，TNF-α 可與患者神經功能損傷形成一個互相作用的網絡，促進神經功能損傷，加重并發慢性失眠癥的病情[18-19]。白細胞減少癥是指周圍白細胞計數持續下降所引起的一組癥狀，輕癥者可表現為頭暈、乏力、肢體酸軟、食欲減退、精神萎靡、低熱等，重癥者可導致慢性失眠、認知功能障礙等癥狀[20-21]。本研究顯示，動脈粥樣硬化性缺血性腦血管疾病并發慢性失眠癥患者的炎癥反應、白細胞浸潤均存在明顯的異常，且炎癥反應、白細胞浸潤程度與動脈粥樣硬化性缺血性腦血管疾病并發慢性失眠癥患者失眠癥狀評分存在明顯的相關性。在國外動物實驗中有所提示。如THIMGAN 等[22]在缺血性腦血管疾病模型大鼠實驗研究中發現，缺血性腦血管疾病模型大鼠炎癥反應、白細胞浸潤程度與大鼠睡眠質量密切相關，其推測炎癥反應、白細胞浸潤是促進缺血性腦血管疾病模型大鼠模型大鼠睡眠質量降低的可能原因。

綜上所述，動脈粥樣硬化性缺血性腦血管疾病并發慢性失眠癥患者存在明顯的炎癥反應和白細胞浸潤，且炎癥反應、白細胞浸潤的強度越高，并發慢性失眠癥的程度越嚴重。炎癥反應和白細胞浸潤可能是動脈粥樣硬化性缺血性腦血管疾病并發慢性失眠癥的一個重要原因，這在動脈粥樣硬化性缺血性腦血管疾病并發慢性失眠癥的防治中具有一定參考意義。然而本研究樣本量較小，故仍需后續大樣本研究進一步分析。