冠心病患者外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值與冠脈狹窄程度的相關性研究

陳青文，李丹丹(中國人民解放軍東部戰區總醫院檢驗科，南京 210002)

冠心病(coronary artery disease，CAD)是冠狀動脈因粥樣硬化(atherosclerosis，As)病變發生狹窄或阻塞，供血、供氧不足而引起的一系列心肌缺血癥，嚴重威脅人類生命健康，具有高發病率、高死亡率、高致殘率、高復發率和多并發癥的特征[1]。CAD 發生急性冠脈事件時起病突然，后果兇險，短時間內即可造成心肌不可逆損傷，嚴重影響患者預后及生存質量[2]。目前CAD 的檢查和診斷主要依靠臨床癥狀、心肌損傷標志物、心電圖、冠狀動脈造影等手段，因CAD 發生的原因具有復雜性，且癥狀繁多，在CAD 早期、療效監控及預后判斷方面，現有的技術手段（尤其是心肌損傷標志物和冠狀動脈造影檢測）不僅耗時、有創、花費成本高，限制了患者的接納程度及普及范圍[3]。所以，尋找適用于CAD 診斷和病情監測的取材方便、檢測快速且可靠的指標是目前亟需解決的臨床問題。多個研究顯示，除血脂異常外，激活的炎癥反應在CAD 發生、發展中起到關鍵作用。白細胞（white blood cell，WBC）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和中性粒細胞淋巴細胞比率(the neutrophil/lymphocyte ratio，NRL)均被認為是CAD 患者預測的危險指標[4]。NRL 與CAD，休克及As 的發生密切相關[5]，但NLR 對CAD 患者的冠脈狹窄程度的評估價值尚不清楚。因此，本研究旨在回顧性分析外周血NRL 水平與CAD 患者冠脈狹窄程度的相關性，以期發現NLR 對CAD 的病情評估價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2016年7月～2018年9月在東部戰區總醫院心血管內科收治的278例CAD患者，平均年齡63.93±11.53 歲，其中男性179 例，女性99 例。納入標準：確診為CAD 且首次入院治療（根據病史、臨床診斷）。排除標準：所有入選患者無嚴重肝腎功能不全、血液系統疾病、惡性腫瘤、甲狀腺功能異常、心肌病、瓣膜性心臟病及急慢性感染。健康對照者：收集同期在體檢中心體檢的正常對照者117 例，平均年齡為60.94±8.77 歲，其中男性74例，女性43 例。入選標準：經病史詢問、常規體格檢查以及實驗室檢查各項檢測指標均正常的患者，本研究經東部戰區總醫院倫理委員會審查通過。

1.2 試劑與儀器 WBC 分類及計數采用希森美康XN2000 全自動血細胞儀及配套試劑；CRP 水平測定采用深圳國賽Olimpo 及配套試劑；cTNT 或cTNI 含量測定采用東曹AIA2000 及配套試劑；血脂[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]和空腹血糖（GLU）檢測采用7600 型全自動生化分析儀及各自檢測試劑盒進行檢測。

1.3 方法

1.3.1 冠狀動脈造影由心內科導管室專業醫師在標準導管室完成操作，對每支冠狀動脈血管的狹窄程度進行定量評定,患者均采用Judkins 法行多體位左、右冠狀動脈造影。

1.3.2 分組參考2013年歐洲心臟學會對穩定型心絞痛(stable coronary artery disease, SCAD)的診斷標準[6]及美國心臟病學會基金會對急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）的診斷標準[7]，將CAD 患者分為SCAD 組和ACS 組。其中ACS 組包括不穩定型心絞痛、急性ST 段抬高性心肌梗死和急性非ST 段抬高型心肌梗死的患者；SCAD 組包括穩定型心絞痛和陳舊性心肌梗死患者。根據美國心臟病協會的冠狀動脈分段評價標準，采用Gensini 積分系統[8]。以冠狀動脈的左主干支、左前降支、左回旋支以及右冠狀動脈的血管狹窄情況進行評價。血管狹窄程度評價標準為：＜50% 為無明顯狹窄；50% ～75% 為中度狹窄；＞75% 為重度狹窄；血管狹窄程度≥50%即為血管狹窄標準，據此將CAD 組分為觀察組（0 支血管狹窄組）、單支病變組、雙支病變組和多支病變組。

1.3.3 數據資料的歸納和整理包括性別、年齡、身高、體重、白細胞（WBC）、中性粒細胞（NC）、淋巴細胞（LC），TC，TG，HDL-C，LDL-C，GLU 和Gensini 積 分。根 據NC 和LC 結果計算NLR 水平。

1.4 統計學分析 數據分析采用SPSS 20.0 軟件進行。所有數據統計前行正態性檢驗和方差齊性分析，符合正態分布的數據以均數±標準差(±s)表示，兩組間比較用獨立樣本t 檢驗分析，多組間比較用單因素方差分析。方差齊性時，兩組比較采用LSD 檢驗；方差非齊性時，兩組比較采用Tamhane’s 檢驗。符合非正態分布的數據以中位數（四分位數間距）[M(P25，P75)]表示，兩組間用非參數Mann-Whitney U 檢驗比較，多組間用Kruskal-Wallis H 軼和檢驗比較。變量間的相關性采用Spearman 相關分析， ROC 曲線分析NLR 對CAD 病情的預測價值。采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組臨床資料及血生化指標結果比較 CAD患者組與對照組間性別、年齡及體重指數(body mass index，BMI)等比較差異無統計學意義（三者均P＞0.05）。在血脂、血糖方面，CAD 患者TG和GLU 水平均高于健康對照組，而HDL 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 CAD 組與對照組各相關指標比較 見表1。根據病情將CAD 患者分為穩定型冠心病組（stable coronary artery disease, SCAD，n=153）和 急 性冠脈 綜合征組（acute coronary syndrome，ACS，n=125）。SCAD 組 和ACS 組 間WBC，NLR 和CRP 水平均高于正常對照組，差異具有統計學意義（均P＜0.05）。

表1 正常組、SCAD 組和ACS 組間各觀察指標水平比較[M(P25，P75)，±s]

表1 正常組、SCAD 組和ACS 組間各觀察指標水平比較[M(P25，P75)，±s]

項目 健康對照組（n=117） SCAD 組（n=153） ACS 組（n=125） F/χ2 P WBC（×109/L） 5.81±1.36 6.00±1.55 7.67±2.98 29.962 0.000 NLR 1.81±0.71 2.38±1.57 4.01±3.58 31.045 0.000 CRP(mg/L) 0.5(0.5,0.8) 0.8(0.5,2.4) 2.5(0.5,10.2) 17.656 0.000

2.3 CAD 患者冠脈狹窄支數與各觀察指標水平比較 見表2。根據冠脈造影結果又將CAD 患者分為觀察組（n=43），單支病變組（n=91），雙支病變組（n=51）和三支病變組（n=93）。不同病變支數組的WBC，NLR，CRP 水平和Gensini 評分均高于觀察組，差異具有統計學意義（均P＜0.05）。

表2 CAD 患者冠脈狹窄支數與各觀察指標水平比較[M(P25，P75)，±s]

表2 CAD 患者冠脈狹窄支數與各觀察指標水平比較[M(P25，P75)，±s]

參數 觀察組（n=43） 單支病變組(n=91) 雙支病變組(n=51) 多支病變組(n=93) F/χ2 P WBC（×109/L） 5.41±1.40 6.46±2.15 6.81±1.91 7.09±2.63 6.211 0.000 NLR 2.04±0.80 2.85±1.89 3.13±2.53 3.62±3.32 3.198 0.024 CRP(mg/L) 0.5(0.5,1.0) 1.1(0.5,4.5) 1.5(0.5,3.2) 2.2(0.5,6.4) 14.175 0.003 Gensini 評分 5(3,7) 11(7,19) 23(14,35) 44(28,65) 156.828 0.000

2.4 相關性分析 對外周血NLR 和心肌肌鈣蛋白1（cTnI）及Gensini 評分的相關性進行分析，結果顯示，NLR 水平和cTnI 及Gensini 評分呈正相關，r 值分別為0.380 和0.217，均P＜0.05。

2.5 NLR 評估CAD 及鑒別SCAD 和ACS 患者的臨床價值分析 見圖1。NLR 評估CAD，SCAD 及ACS患者的曲線下面積分別為0.720(95%CI:0.671～0.770，P=0.000)，0.643(95%CI: 0.582～0.704，P=0.000)，0.835(95%CI: 0.787～0.884，P=0.000)。

圖1 NLR 用于評估CAD，SCAD 及ACS 的ROC 曲線

3 討論

As 是CAD 的發病基礎，近年來，大量研究表明，As 是一種慢性炎癥性疾病，血管壁處脂質沉積、炎癥細胞及多種相關的炎癥分子和細胞因子等的相互作用貫穿As 發生發展的始終[9]。目前，基于血液檢查的炎癥指標如WBC 及其分類、CRP 均已被證實參與CAD 不同的病理生理通路，由WBC 及其分類檢測衍生的新指標NLR，亦被證明與CRP有良好的相關性，在CAD 中具有良好的預測價值[5]。在本研究中，出現冠脈狹窄的CAD 患者組WBC，NLR，CRP 和Gensini 積分均高于觀察組，且各組差異有統計學意義（P＜0.05）；同時，CAD組WBC，NLR，CRP 水平明顯高于非CAD 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。這些結果也進一步證實，炎癥細胞介導的炎癥反應參與了CAD 的發生發展過程，高水平WBC，NLR，CRP 有望是CAD患者發生不良心血管事件的危險性參考指標。然而，WBC 計數和CRP 受年齡、感染因素等影響差異較大，NLR 水平能同時反映機體NC 和LC 的變化，比WBC 計數和CRP 能更好地反映機體的炎癥和應激程度[10-12]。可見，在檢測CAD 傳統危險因素如血脂、血糖、心肌損傷標志物的基礎上，同時分析血液NLR 水平，將有助于評估CAD 進一步發生危險事件的風險，并起到一定的預警作用。

為進一步探討NLR 與CAD 患者冠脈狹窄程度的相關性，本研究通過Spearman 相關分析發現，NLR 與cTnI 和Gensini 積分呈正相關，這提示，隨著CAD 冠脈狹窄程度增加，NLR 水平越高，同時，NLR 是高Gensini 積分的獨立預測因子。此外，我們進一步通過ROC 曲線分析NLR 評估CAD 及CAD 患者不同分組病人的效率進行了探索，結果顯示，NLR 預測CAD 和SCAD 的曲線下面積分別為0.720 和0.643，而NLR 預測ACS 時的曲線下面積可達0.835，具有較高的診斷價值。這也提示NLR 能有效地反映CAD 的存在及冠脈狹窄程度。緊急狀態下，心肌損傷標志物或冠脈造影結果未能在短時間內發出時，臨床醫師可參考血細胞檢測及NLR 結果對患者病情做出迅速評估，以防延誤最佳治療時機。

總而言之，NLR 與CAD 冠脈狹窄程度密切相關，且具有簡單易行、方便快速、易于推廣和檢測的優勢，可作為臨床醫生預測CAD 患者冠脈狹窄程度的便捷參考指標。因研究入選患者均來自單中心，樣本量較小，結果可能會受到其他混雜因素的影響，后續研究仍需設計前瞻性多中心實驗，進一步擴大樣本量，以期獲得更可靠的應用數據。

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