非免疫缺陷肺真菌病20 例誤診分析

徐 芳，黃 鶯，王愛利

近年來肺真菌病呈持續增多趨勢。 既往認為真菌感染與宿主免疫功能狀態低下緊密相關，患者常伴有免疫抑制劑使用、器官和干細胞移植、腫瘤放化療等既往史，但近年來無免疫缺陷及無感染原接觸史的肺真菌病患者越來越多，臨床表現無特異性，影像學表現多種多樣，容易誤診為肺炎、肺結核、支氣管擴張、腫瘤等疾病。 我科2017 年1 月—2019 年12 月收治確診的肺真菌病患者100 多例，其中誤診的20 例為無免疫缺陷的真菌感染者，現回顧性分析此誤診20 例的臨床資料，以提高臨床醫生對肺真菌病的認識。

1 臨床資料

1.1一般資料 20 例中男13 例，女7 例；＜40 歲3例，40～60 歲11 例，＞60 歲6 例。 病程2 周～3 個月。 無任何基礎疾病9 例，伴陳舊性結核4 例，伴糖尿病、慢性支氣管炎、支氣管擴張各2 例，伴慢性胃炎1 例；均無免疫缺陷病史，無病原菌接觸史。

1.2癥狀體征 20 例入院主要癥狀為干咳9 例，咳痰5 例，發熱及咯血各3 例，胸痛1 例，無任何呼吸道癥狀3 例。 入院時查體示：肺部聞及濕啰音5例，哮鳴音1 例，無干濕啰音14 例。

1.3實驗室檢查 20 例血常規白細胞計數＞10．0×109／L 5 例，白細胞計數正常但中性粒細胞＞0．75 4例，二者均在正常范圍11 例。 C 反應蛋白（CRP）正常5 例，增高15 例。 血半乳甘露聚糖（GM）試驗陽性2 例，肺泡灌洗液GM 試驗陽性8 例。 所有病例血液病原學檢查均陰性。

1.4影像學檢查 20 例胸部CT 表現為斑片狀浸潤影5 例，實變影及單發結節各4 例，空氣新月征、多發結節、支氣管擴張各2 例，空洞影1 例。

1.5誤診疾病 5 例斑片影及2 例實變影者誤診為細菌性肺炎，抗生素治療無效。 4 例單發結節者誤診為肺部腫瘤，2 例多發結節、2 例空氣新月征及1 例空洞影者誤診為肺結核，2 例實變影者誤診為機化性肺炎，期間診斷性使用糖皮質激素治療無效。 2例胸部CT 示支氣管擴張者誤診為支氣管擴張并咯血。 本組誤診時間7～20 d。

1.6確診及治療 20 例中10 例通過支氣管鏡活檢確診，10 例通過CT 引導下肺穿刺活檢確診。 病原菌：曲霉菌10 例，其中煙曲霉菌5 例、黃曲霉菌3例、土曲霉菌2 例，隱球菌6 例，念珠菌4 例。 20 例確診后予伏立康唑治療10 例，氟康唑治療8 例，伊曲康唑治療2 例。 15 例單純藥物治療后好轉，3 例行外科胸腔鏡切除后完全治愈，2 例失訪。

2 典型病例

【例1】女，51 歲，家庭婦女。 因咳嗽伴間斷咯血3 d 就診。 患者3 d 前出現咳嗽，咳少許白色黏痰，間斷咯血，總咯血量約20 ml，未訴其他不適。 有糜爛性胃炎病史及右中葉支氣管擴張史。 查體無明顯陽性體征。 查血白細胞、CRP、紅細胞沉降率、降鈣素原、總IgE、結核相關抗體均在正常范圍。 胸部CT 示右中葉少許條片影（圖1a）。 入院診斷為支氣管擴張并咯血，給予頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療、云南白藥口服止血治療，患者仍間斷痰中帶血，每日5～6 口。 入院第8 日行支氣管鏡檢查提示右側支氣管輕度炎癥（圖1b），行右中葉內側段肺泡灌洗術，灌洗液細菌培養可見大量土曲霉菌生長（圖1c）。追問患者無特殊物質接觸史，為防止因污染所致，4 d 后再次行支氣管鏡檢查，肺泡灌洗液GM 試驗陽性，檢測值為7．63（正常參考值0～0．5），灌洗液仍培養出大量土曲霉菌。 更正診斷為曲霉菌感染，換用伏立康唑膠囊300 mg／次、每日2 次口服，咯血消失。 追蹤觀察1 月余未再咯血。 3 個月后復查支氣管鏡，GM 試驗及灌洗液細菌培養均陰性。

【例2】男，55 歲，廚師。 因單位體檢發現肺部陰影1 周入住我科。 有糖尿病病史，平素口服阿卡波糖、二甲雙胍血糖控制良好。 查體無任何癥狀體征。 查血白細胞、CRP、紅細胞沉降率、降鈣素原、結核相關抗體、風濕免疫抗體均在正常范圍。 胸部CT 示：雙肺多發高密度影，以右側明顯（圖2a）。 入院診斷考慮：細菌性肺炎？ 機化性肺炎？ 給予頭孢哌酮舒巴坦聯合莫西沙星抗感染治療。 治療1 周后復查肺部CT 無明顯好轉（圖2b），又給予甲潑尼龍20 mg／d 治療，仍無效。 遂行肺穿刺活檢，組織病理學檢查示隱球菌感染（圖2c），給予氟康唑針劑治療2 周，出院后繼續口服氟康唑膠囊。 出院后1 周復查肺部CT 示雙肺病灶明顯吸收（圖2d）。

3 討論

3.1疾病概述 肺真菌病是指真菌侵入人體后引起的肺部支氣管真菌感染［1］。 致病的真菌種類大致有4 類：酵母菌類，如念珠菌、隱球菌；霉菌類，如曲霉菌、青霉菌等；雙相真菌類，如孢子菌屬、組織胞漿菌屬等；類真菌類，如奴卡菌、放線菌等［2］。 常見的真菌感染以曲霉菌感染最為多見，其次為隱球菌感染、念珠菌感染［3?6］。 本組誤診病例中曲霉菌感染10 例，其次是隱球菌感染6 例，念珠菌感染4 例，所占比例和文獻報道大致相同。

3.2臨床特點 ①免疫功能基本正常：一般認為真菌感染好發于免疫缺陷人群，如腫瘤、器官移植、艾滋病、長期使用抗生素及糖皮質激素或其他免疫抑制劑患者［7］，但近幾年來隨著檢測手段的不斷進步，發現真菌感染人群很大一部分是無免疫缺陷者，或是伴有一些基礎疾病甚至無任何基礎疾病者［8］。本研究20 例無一例患有腫瘤、艾滋病等免疫缺陷疾病，9 例無任何基礎疾病，因此臨床醫生常容易忽視，給早期診斷帶來很大困難。 ②臨床表現不典型：本組患者臨床癥狀有發熱、咳嗽、咯痰、胸痛、咯血等，甚至3 例無任何呼吸道癥狀，雙肺聽診無明顯干濕啰音14 例。 肺真菌病臨床癥狀無特異性與機體免疫狀態有關。 免疫功能正常者感染曲霉菌后病理主要表現為炎性滲出，局部液化壞死，患者出現發熱、咳嗽、咳痰癥狀，極易誤診為肺炎［9］。 ③實驗室檢查無特異性：肺真菌病為感染性疾病，但并不是所有患者炎癥指標均升高［10］。 本組病例白細胞、中性粒細胞百分比處于正常范圍11 例，但CRP 多升高，需與細菌性肺炎鑒別，后者粒細胞數及CRP 均會同時升高。 ④影像學表現不典型：無免疫缺陷的肺真菌病患者CT 影像學表現多種多樣［11?12］。 本組病例中典型的球形空洞影﹑空氣新月征﹑暈輪征少見［13］，多數病例表現為浸潤影（5 例）、實變影（4例）和單發及多發結節影（6 例），占總病例的75%。⑤確診方法較復雜：本組10 例通過支氣管鏡活檢確診，10 例通過CT 引導下肺活檢確診。 以上兩種檢查均為有創檢查，許多患者在疾病診治早期常拒絕行此兩項檢查，導致無法取得病理學依據。

3.3誤診原因分析 近10 年中國真菌感染譜中曲霉菌占首位［14］。 有研究提出＞60%的曲霉菌感染患者伴有肺結構異常［15］。 本組共10 例曲霉菌感染患者，其中伴陳舊性肺結核4 例、支氣管擴張2 例。 究其原因可能與肺結核、支氣管擴張患者因肺結構改變導致對曲霉菌清除能力下降有關［16］。 肺隱球菌感染一般認為是機會性感染，占肺真菌病的20%左右，約1／3 發生于免疫功能正常人群［17］。 本組隱球菌感染患者6 例，但5 例無任何基礎疾病，只有1 例患有糖尿病（例2），但平素血糖控制良好。 以上6例確診后詳細追問相關史，發現其中2 例工作與餐飲有關，雖未直接接觸禽類動物，但經常接觸雞蛋、鴨蛋、鴿子蛋及鵪鶉蛋等；2 例長期工作在中央空調環境中（其中1 例在學校圖書館工作）；1 例發病前有人工流產史。 從本研究可知，部分無基礎疾病患者表面上看免疫功能正常，實際已經存在或多或少的免疫抑制，故應引起臨床醫師對患者宿主免疫因素評估的重視［18］。 念珠菌感染多發生于反復使用抗生素和長期使用糖皮質激素的患者［19］，相對于曲霉菌感染可能容易引起臨床醫生的警惕。 本組念珠菌感染只有4 例，其中2 例為慢性支氣管炎患者，因為久咳不愈反復使用抗生素治療；1 例有慢性胃炎并幽門螺桿菌感染，反復口服抗幽門螺桿菌藥物；1例伴有糖尿病。 值得注意的是，2 例慢性支氣管炎患者因咳嗽不愈先后行3 次支氣管鏡檢查，1 例慢性胃炎患者也多次行胃鏡檢查，由此推測反復介入操作可能會削弱呼吸道的防御屏障導致念珠菌在呼吸道上定植。

血GM 試驗已廣泛用于侵襲性肺曲霉菌病的診斷［20］，但血GM 試驗陽性率較低。 本組10 例曲霉菌感染患者血GM 試驗陽性只有2 例，但支氣管鏡肺泡灌洗液GM 試驗陽性8 例。 本文例1 中，支氣管鏡下并無明顯真菌感染征象，但肺泡灌洗液中GM 檢測值高達7．63，且灌洗液培養出大量土曲霉菌，同期血GM 試驗卻是陰性，因此肺泡灌洗液GM試驗敏感性較血GM 試驗高，可用于曲霉菌感染的早期診斷［21］。

3.4防范誤診措施 ①臨床醫師對免疫功能正常的肺真菌病患者只考慮肺炎或本身的基礎疾病（支氣管擴張、慢性支氣管炎等），且忽視對相關職業及接觸史的詢問，因此接診醫生需加強理論知識的學習，接診時應詳細詢問患者病史和職業接觸史；②對出現肺部浸潤影而抗菌治療效果不佳時需考慮真菌感染可能；③CT 影像學檢查顯示位于肺野中外帶的多發或單發結節樣病灶者，除了肺癌、肺結核瘤或球形肺炎外還應考慮真菌感染；④當治療效果不佳時建議盡早完善支氣管鏡活檢及肺穿刺活檢，以明確病理類型。