外周血檢測指標(biāo)在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后評(píng)估中應(yīng)用價(jià)值的研究進(jìn)展

楊銘，張清媛

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科，哈爾濱150081

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）作為非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）最常見的亞型，占成人NHL的30%～40%，歐美國家NHL的年發(fā)病率為（15～20）/10萬，亞洲D(zhuǎn)LBCL的發(fā)病率約為3.26/10萬，由于具有高度異質(zhì)性和侵襲性，其在生物學(xué)特征、病理形態(tài)、臨床表現(xiàn)及預(yù)后影響因素等方面均呈現(xiàn)巨大差異，且患者治療后的復(fù)發(fā)率甚至病死率均可達(dá)30%～50%。因此，對(duì)未治愈DLBCL患者的預(yù)后不良因素進(jìn)行篩查和考證，從中選擇可靠的、對(duì)臨床治療具有指導(dǎo)意義的預(yù)后相關(guān)指標(biāo)顯得尤為重要。DLBCL患者的預(yù)后主要取決于臨床特征、遺傳學(xué)特征和個(gè)體對(duì)治療方案的反應(yīng)。目前，應(yīng)用最廣泛的評(píng)估方法為國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）[1]，而 IPI評(píng)分工具是在將利妥昔單抗引入臨床治療之前提出的，在預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)中的地位不斷受到質(zhì)疑。雖然目前已有突變分析、基因表達(dá)譜、免疫組化相關(guān)分析和正電子成像技術(shù)等諸多生物學(xué)指標(biāo)[2]在預(yù)測DLBCL預(yù)后方面顯示出良好前景，但其因成本高、操作難而難以在臨床上推廣。因此，本文致力于從外周血尋找一種更為便捷、可靠、靈敏度高的預(yù)后指標(biāo)，以便指導(dǎo)DLBCL的治療，并預(yù)測其臨床預(yù)后。

1 血清鐵蛋白

血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）為存儲(chǔ)鐵的主要形式，分布于全身單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中，以骨髓及肝、脾為主。研究表明，人體內(nèi)出現(xiàn)急性期反應(yīng)時(shí)鐵蛋白水平呈升高趨勢，尤其惡性腫瘤患者的SF水平均出現(xiàn)了不同程度的升高，以淋巴瘤和急性白血病尤為顯著[3-4]，其原因?yàn)閻盒粤馨土黾?xì)胞的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體增加，攝鐵量增加，從而導(dǎo)致SF合成增加；同時(shí)，惡性腫瘤浸潤臟器造成免疫系統(tǒng)受損，細(xì)胞及周圍組織損傷與壞死，使儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)的SF釋放入血；網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)釋放的SF也增多，超過血清可清除的上限；另外，由于惡性腫瘤的代謝物干擾血紅蛋白合成，導(dǎo)致鐵利用率下降和鐵蛋白水平升高[5-8]。因此，SF可作為腫瘤標(biāo)志物檢測指標(biāo)之一。Denimal等[5]研究發(fā)現(xiàn)，SF＞500 μg/L可作為診斷嗜血細(xì)胞性淋巴組織增生癥的條件之一。于云平等[9]對(duì)54例淋巴瘤患者的SF水平進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，分期越晚和治療效果越差的患者初診時(shí)的SF水平越高。楊筍和張明智[10]研究發(fā)現(xiàn)，不同臨床分期DLBCL患者的SF水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；據(jù)此繪制受試者工作特征曲線，計(jì)算得出SF的臨界值為424 ng/ml；Ann Arbo分期為Ⅲ～Ⅳ期的SF＞424 ng/ml的患者比例為56.25%，高于Ⅰ～Ⅱ期的11.11%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.780，P＜0.05）；緩解組治療后的SF水平低于本組治療前（P＜0.05）；未緩解組治療后的SF水平與本組治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。由此可見，SF水平是一個(gè)重要的觀察和判斷指標(biāo)，在反映腫瘤負(fù)荷、預(yù)后及初始療效方面有一定意義。

2 治療前血小板/淋巴細(xì)胞比值

血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）在惡性淋巴瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌等多種實(shí)體腫瘤的預(yù)后預(yù)測中具有重要價(jià)值[11-16]。腫瘤患者常處于腫瘤觸發(fā)的非特異性炎性反應(yīng)階段，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-10、IL-6等促炎因子的釋放能夠抑制宿主免疫功能，刺激巨核細(xì)胞產(chǎn)生，導(dǎo)致血小板增多[17-18]，血小板可抑制自然殺傷細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞的能力，并屏蔽腫瘤細(xì)胞使其脫離免疫監(jiān)控[19]，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。淋巴細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要的免疫監(jiān)視和免疫防御作用，且具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，初診時(shí)外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量減少是影響DLBCL預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。另外，與淋巴細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合是利妥昔單抗對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用的基礎(chǔ)，因此，淋巴細(xì)胞比例下降影響腫瘤的治療與預(yù)后。Wang等[22]對(duì)252例早期NHL患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)PLR＞185組患者的總生存（overall survival，OS）時(shí)間明顯短于PLR≤185組（P=0.003），證實(shí)PLR是早期NHL患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。倪婧等[23]研究發(fā)現(xiàn)，PLR≤270.27組患者的OS和無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）情況均優(yōu)于PLR＞270.27組患者；多因素分析結(jié)果顯示，PLR是DLBCL患者OS和PFS的獨(dú)立影響因素（P=0.008），這一結(jié)果與Porrata等[24]的研究結(jié)果相類似。由此可見，PLR高的DLBCL患者的預(yù)后相對(duì)較差，治療前的PLR值可以作為患者的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)。

3 降鈣素原

降鈣素原（procalcitonin，PCT）是血清降鈣素?zé)o活性的前肽物質(zhì)，在健康者血清中具有良好的穩(wěn)定性且易于檢測。有研究證實(shí)，血清PCT的變化除了提示細(xì)菌感染的程度，還對(duì)鑒別腫瘤熱和感染性發(fā)熱有重要指導(dǎo)意義[25-26]。在DLBCL發(fā)生的病理過程中，IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等細(xì)胞因子起到了重要作用，其通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞活化，調(diào)控相關(guān)DNA活動(dòng)，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，而PCT也被這些細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生，說明兩者的發(fā)生、發(fā)展存在密切關(guān)系。已有研究證明，在實(shí)體腫瘤中，PTC與腫瘤負(fù)荷、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（尤其是肝臟轉(zhuǎn)移）和預(yù)后具有相關(guān)性[27]。Shomali等[28]發(fā)現(xiàn)實(shí)體腫瘤中Ⅳ期患者的PCT水平高于早期或緩解患者，轉(zhuǎn)移患者的PCT水平高于未轉(zhuǎn)移患者。Chaftari等[29]也得出類似結(jié)論。Patout等[30]更提出將PCT作為腫瘤診斷的特異性指標(biāo)。姜燕燕[31]對(duì)142例淋巴瘤患者初診時(shí)的PCT水平進(jìn)行了分析，并觀察了其實(shí)驗(yàn)室檢查及生存情況，發(fā)現(xiàn)PCT水平與乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）等具有相關(guān)性，提示PCT可作為淋巴瘤發(fā)展過程中的急性反應(yīng)蛋白；并且PCT與淋巴瘤的預(yù)后評(píng)分IPI有關(guān)，血清PCT＜0.1 mg/L者比血清PCT≥0.1 mg/L者的PFS和OS更長；同時(shí)發(fā)現(xiàn)侵襲性淋巴瘤的PCT水平高于惰性淋巴瘤，B細(xì)胞淋巴瘤的PCT水平高于T細(xì)胞淋巴瘤。DLBCL是最常見的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤，初診時(shí)的PCT水平可與IPI評(píng)分相結(jié)合，為DLBCL患者的早期治療與預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)。

4 IL-6、IL-24

IL-6是活化T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的、促進(jìn)B細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)因子。腫瘤細(xì)胞自分泌的IL-6與腫瘤惡性增殖、高度侵襲和凋亡受阻密切相關(guān)，是構(gòu)成腫瘤生長微環(huán)境的重要成分[32]。有研究證實(shí)，腫瘤化療耐藥與Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子（signal transduction and activator of transcription，STAT）信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活有關(guān)，而IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)恰恰是由JAK/STAT介導(dǎo)的，說明IL-6與腫瘤耐藥有關(guān)。Kisseleva等[35]研究發(fā)現(xiàn)，高水平的IL-6能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長[33-34]。Chen等[36]發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中的IL-6水平高于癌旁組織，且腫瘤進(jìn)展期及轉(zhuǎn)移患者的外周血清中的IL-6水平均明顯增高。張貴鵬等[37]將治療前后DLBCL患者的血清IL-6水平與健康者進(jìn)行對(duì)照，發(fā)現(xiàn)化療耐藥組患者初治前的血清IL-6水平高于化療敏感組和對(duì)照組（P＜0.05），其治療緩解后的血清IL-6水平低于治療前（P＜0.05）；Ⅲ～Ⅳ期化療耐藥組患者治療前和復(fù)發(fā)時(shí)的IL-6水平均高于Ⅰ～Ⅱ期患者（P＜0.05）。IL-6水平的變化可以作為觀察DLBCL病情變化的檢測指標(biāo)。IL-24是一種具有廣泛抗腫瘤活性的細(xì)胞因子，其作用機(jī)制包括促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬、抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)腫瘤免疫。MA等[38]對(duì)DLBCL患者和健康人群外周血中的IL-24水平進(jìn)行對(duì)照發(fā)現(xiàn)，DLBCL組患者血清中IL-24的濃度為（42.18±8.48）μg/ml，明顯低于正常對(duì)照組的（58.32±11.81）μg/m（lP＜0.01），血清IL-24濃度與DLBCL患者的臨床分期、腫瘤細(xì)胞侵犯骨髓狀態(tài)及IPI均密切相關(guān)（P＜0.01）。進(jìn)一步說明了血清IL-24濃度檢測有助于判斷DLBCL患者的臨床分期、進(jìn)展及預(yù)后。因此，IL-6含量的升高及IL-24含量的降低可以作為DLBCL的輔助診斷指標(biāo)。

5 高鈣血癥

惡性腫瘤患者發(fā)生高鈣血癥者占10%，多為如肺癌、乳腺癌等易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的腫瘤，同時(shí)某些無骨轉(zhuǎn)移惡性腫瘤也可合并高鈣血癥，并往往預(yù)示著不良預(yù)后。Majumdar[39]收集了112例B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床資料，其中，8例發(fā)生高鈣血癥患者的中位生存期僅為9個(gè)月，而未發(fā)生高鈣血癥的晚期患者的中位生存期為21個(gè)月。詹繼東等[40]對(duì)603例惡性腫瘤患者的血清總鈣水平進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤性高鈣血癥與患者的年齡、臨床分期、血清總鈣水平、血清白蛋白水平有關(guān)，患者的中位生存時(shí)間為96天。黃惠穎[41]選取了18例NHL伴高鈣血癥患者，治療期間患者的血鈣水平未恢復(fù)正常，均在1個(gè)月內(nèi)死亡。血鈣水平＞3.5 mmol/L組患者的OS較血鈣水平≤3.5 mmol/L組患者明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（中位OS分別為4.8個(gè)月和16.8個(gè)月，P=0.008），提示血鈣水平＞3.5 mmol/L是生存的預(yù)后不良因素。Iida等[42]回顧性分析了DLBCL合并高鈣血癥患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)其生存期明顯短于未伴有高鈣血癥患者，提示高鈣血癥是DLBCL患者的重要預(yù)后不良因素。

目前普遍認(rèn)為DLBCL患者發(fā)生高鈣血癥的原因：①局部溶骨性高鈣血癥，腫瘤細(xì)胞過度生長、局部破壞骨質(zhì)溶解，使過量的鈣入血，引起高鈣血癥。②體液性高鈣血癥：腫瘤細(xì)胞自身可產(chǎn)生升高血鈣的體液因子（如IL-6、IL-10、TNF-α、TNF-β等），引起高鈣血癥[43]；淋巴細(xì)胞分泌甲狀旁腺激素相 關(guān) 蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP），與PTH受體結(jié)合，增加腎臟、胃腸道對(duì)鈣鹽的重吸收[44]。③一些淋巴瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生1-α羥化酶，通過旁分泌途徑使1，25-二羥維生素D3增加，促進(jìn)破骨細(xì)胞的骨再吸收和胃腸道的鈣吸收。④晚期腫瘤患者高腫瘤負(fù)荷。血鈣水平檢測具有操作簡便、成本低、可重復(fù)性高的特點(diǎn)，是否伴有高鈣血癥可能作為DLBCL患者的預(yù)后指標(biāo)。

6 小結(jié)與展望

隨著免疫治療時(shí)代的到來，IPI評(píng)分以及經(jīng)RCHOP方案治療后DLBCL患者的預(yù)后評(píng)估不斷受到質(zhì)疑。許多新的預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)相繼被研究，Sehn等[45]提出了校正國際預(yù)后指數(shù)（revised-International Prognostic Index，R-IPI）的概念，Zhou等[46]于2014年提出了美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)-國際預(yù)后指數(shù)（National Comprehensive Cancer Network-International Prognostic Index，NCCN-IPI）的概念。但結(jié)合患者病情危急、家庭條件等多方面因素，行正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）-計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、骨髓穿刺、腰椎穿刺等檢查往往難以實(shí)施。為使初診時(shí)對(duì)臨床分期、預(yù)后評(píng)估以及治療方案有更準(zhǔn)確的認(rèn)識(shí)，亟需尋找一種在臨床工作中更加方便、經(jīng)濟(jì)、靈敏度高、特異度高且患者依從性相對(duì)較好的預(yù)后指標(biāo)。外周血檢測經(jīng)濟(jì)、可行，臨床應(yīng)用范圍廣。除了上述指標(biāo)外，外周血絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清可溶性IL-2受體水平、治療前C-反應(yīng)蛋白水平等指標(biāo)也與DLBCL的預(yù)后密切相關(guān)。未來仍需進(jìn)一步研究，更深入地明確各項(xiàng)指標(biāo)的計(jì)算方法、采樣時(shí)間、適用人群等，爭取進(jìn)一步完善和改進(jìn)現(xiàn)有的DLBCL預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師給予患者更加精準(zhǔn)的個(gè)體化治療。