乳腺癌原發(fā)灶與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中分子標(biāo)志物表達的研究進展△

吳雪芽，郝杰，韓寶娟，龐慧

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)四科，哈爾濱150081

在全球范圍內(nèi)，乳腺癌是女性最常見的腫瘤，也是導(dǎo)致女性因腫瘤死亡的最常見原因[1]。目前，中國乳腺癌發(fā)病率逐年上升，根據(jù)2018年國家癌癥中心最新報道，女性乳腺癌發(fā)病率和病死率分別居中國女性惡性腫瘤第1位和第5位，極大威脅著女性健康。隨著科研工作者對乳腺癌的研究進展，內(nèi)分泌治療、靶向治療、化療和放療得到了廣泛應(yīng)用，乳腺癌患者的生存期也得到了延長。乳腺癌患者治療方法的選擇與腫瘤分期、病理類型、乳腺癌原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶分子分型、基礎(chǔ)疾病等有關(guān)。乳腺癌原發(fā)灶及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、Ki-67對乳腺癌患者治療方法的選擇具有重要意義。本文將主要就乳腺癌原發(fā)灶及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中ER、PR、HER2、Ki-67的表達差異及對乳腺癌患者治療及預(yù)后的意義進行綜述。

1 ER、PR、HER 2、Ki-67在乳腺癌中表達的意義

隨著近20年的分子生物學(xué)發(fā)展，ER、PR、HER2、Ki-67在指導(dǎo)乳腺癌患者治療及預(yù)后中得到了廣泛認(rèn)可[2]。由于雌激素通過結(jié)合并激活ER刺激腫瘤生長，因此乳腺癌中ER水平與抗雌激素治療對乳腺癌患者的重要性不言而喻。乳腺癌患者ER表達水平既可指導(dǎo)治療方法的選擇也可預(yù)測預(yù)后。ER陽性患者，應(yīng)給予或考慮給予內(nèi)分泌治療，缺乏ER表達則是內(nèi)分泌治療禁忌證。PR作為ER信號的下游效應(yīng)器，受ER信號誘導(dǎo)大量表達，是乳腺上皮細胞增殖的主要驅(qū)動因素。ER和PR共同表達且相互合作驅(qū)動惡性腫瘤進展[3]。HER2的過度表達通過激活絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號通路驅(qū)動腫瘤生長，進而促進細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[4]。Ki-67高表達提示早期乳腺癌侵襲性強、惡性程度高，是乳腺癌預(yù)后的獨立影響因素。Ki-67表達率大于25%的乳腺癌患者相較于Ki-67表達率低于25%的患者具有更高的死亡風(fēng)險[5]。

ER、PR、HER2、Ki-67相互作用共同影響乳腺癌患者治療方法的選擇及預(yù)后。激素受體是否表達、表達水平的高低對內(nèi)分泌治療至關(guān)重要。ER表達水平越高，乳腺癌患者內(nèi)分泌治療獲益越大，但ER高表達也是乳腺癌晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的驅(qū)動因素，因此ER高表達患者早期復(fù)發(fā)風(fēng)險低，但晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險增加[6]。既往內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)是5年，目前建議部分ER高表達患者延長內(nèi)分泌治療至10年[7]。PR高表達患者較PR低表達患者預(yù)后更好[8]。HER2陽性乳腺癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗靶向治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，延長生存期。由此可見，不管在原發(fā)灶還是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶，明確ER、PR、HER2、Ki-67表達對乳腺癌治療方法的選擇、預(yù)測預(yù)后等尤為重要。

2 ER、PR、HER 2、Ki-67在乳腺癌原發(fā)灶及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中的表達差異

在臨床工作中，經(jīng)常看到乳腺癌原發(fā)灶及其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中ER、PR、HER2、Ki-67表達率不同，甚至陽性轉(zhuǎn)陰性或陰性轉(zhuǎn)陽性的情況時有發(fā)生。對于這一現(xiàn)象國內(nèi)外進行了大量研究，不同研究中受體表達差異的實際發(fā)生率雖有不同，卻最終得出了類似的結(jié)果Schrijver等[9]對此進行了一項薈萃分析，發(fā)現(xiàn)ER、PR、HER2由原發(fā)灶陽性轉(zhuǎn)為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶陰性的患者占總例數(shù)的22.5%、49.4%和21.3%，由陰性轉(zhuǎn)為陽性的患者占總例數(shù)的21.5%、15.9%和9.5%。且由陽性轉(zhuǎn)為陰性比例較由陰性轉(zhuǎn)為陽性的比例更高。此項研究還有一項發(fā)現(xiàn)：腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移灶的ER不一致率分別為20.8%、29.3%和14.3%，腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移灶ER不一致率明顯高于肝轉(zhuǎn)移；骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移灶的PR不一致率分別為42.7%、47.0%和23.3%，骨轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移灶PR不一致率明顯高于腦轉(zhuǎn)移。中國在這方面同樣進行了大量研究，朱磊等[10]進行了一個包含70例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的小樣本研究。其中ER、PR、HER2、Ki-67在原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的表達不一致率分別為28.6%、21.4%、24.3%、44.3%，結(jié)果提示原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶ER、PR及Ki-67表達比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，HER2在原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶表達雖有差異，卻差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與Schrijver等[9]結(jié)果類似，且其不一致的病例當(dāng)中，ER、PR、HER2陽性轉(zhuǎn)陰性患者比例較陰性轉(zhuǎn)陽性患者比例高，且這種趨勢依次遞減，而Ki-67在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中表達有比原發(fā)灶表達更高的趨勢。

總體來說，目前乳腺癌原發(fā)灶及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中ER、PR、HER2、Ki-67表達率不同得到了廣泛的認(rèn)可，但各個研究中對此種差異出現(xiàn)的概率雖不相同，但大體相似。綜合眾多研究可以觀察到乳腺癌原發(fā)灶及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中ER、PR、HER2受體由陽性轉(zhuǎn)陰性比陰性轉(zhuǎn)陽性更常見，Ki-67有從低表達轉(zhuǎn)為高表達的趨勢[9-10,12]。

3 ER、PR、HER 2、Ki-67在乳腺癌原發(fā)灶及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中表達差異的原因

化療、內(nèi)分泌治療及曲妥珠單抗靶向治療是乳腺癌常見的治療方法，對于接受過內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗治療的腹膜和胸膜轉(zhuǎn)移患者，常見其ER、PR和HER2狀態(tài)轉(zhuǎn)換[11]。Heitz等[12]進行了一項探索乳腺癌原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶之間受體狀態(tài)差異原因的研究，結(jié)果表明內(nèi)分泌治療是ER表達丟失的獨立因素，且無病生存期與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后ER的表達率呈正相關(guān)；而原發(fā)灶中ER陽性表達與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中PR是否發(fā)生轉(zhuǎn)變有關(guān)（原發(fā)灶ER陽性即是PR由陽性轉(zhuǎn)陰性的影響因素也是PR由陰性轉(zhuǎn)陽性的唯一獨立影響因素），且與局部復(fù)發(fā)相比PR丟失更易發(fā)生在遠處轉(zhuǎn)移患者中；曲妥珠單抗治療是HER2表達丟失的獨立影響因素。原發(fā)腫瘤存在異質(zhì)性使得未被清除的腫瘤細胞選擇性克隆增殖也是乳腺癌原發(fā)灶及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶生物標(biāo)志物轉(zhuǎn)變的原因之一。新輔助化療能夠使未能達到病理完全緩解患者的生物標(biāo)志物發(fā)生轉(zhuǎn)變，但其是否能夠?qū)е氯橄侔┰l(fā)灶及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶激素受體表達有差異還需要進一步研究[13-14]。乳腺癌保乳術(shù)后復(fù)發(fā)部位與乳腺癌原發(fā)灶處于不同象限也可能是兩者生物學(xué)行為存在差異的原因之一[15]。另外一些無法避免的客觀因素，如染色方法不同、細針穿刺造成的采樣不足、研究隊列樣本不足等也可能導(dǎo)致此項研究存在差異。在主觀因素方面，由觀察者導(dǎo)致的差異也可影響此項研究結(jié)果。

4 ER、PR、HER 2、Ki-67在乳腺癌原發(fā)灶及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中表達差異的意義

晚期乳腺癌治療方案的選擇除了需要考慮轉(zhuǎn)移部位、既往治療方案、年齡、基礎(chǔ)疾病等因素外，轉(zhuǎn)移灶分子分型也是決定治療方案的重要依據(jù)。乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的系統(tǒng)性治療取決于轉(zhuǎn)移灶的生物學(xué)行為[16]。Heitz等[12]研究了411例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，其中126例（30.7%）因ER、PR、HER2表達不一致導(dǎo)致需要調(diào)整治療方案。由此可見，乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后，其免疫組化與原發(fā)灶相比可有差異。在臨床工作中，應(yīng)盡可能對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶活檢，明確復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位的生物學(xué)特征，從而選擇更加合理的治療方案。

原發(fā)灶與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶ER、PR、HER2表達轉(zhuǎn)換還與患者預(yù)后有關(guān)。原發(fā)灶及其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶激素受體表達有差異的乳腺癌患者惡性程度比激素受體表達無差異的患者更高[17]。原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中ER均為陽性的患者預(yù)后最好。有學(xué)者研究了乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后激素受體轉(zhuǎn)變對患者預(yù)后的意義，ER或PR從陽性轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮耘c乳腺癌患者的總生存期和復(fù)發(fā)后生存率呈負相關(guān)，且其生存期顯著降低[18]。而激素受體由陰性轉(zhuǎn)為陽性的患者與激素受體在原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶皆是陰性的患者相比，沒有顯著的生存差異。對于激素受體由陽性轉(zhuǎn)為陰性的乳腺癌患者，接受內(nèi)分泌治療及化療要比單純接受化療患者有更好的生存率[19]。但是，也有研究得出不同的結(jié)論，Duchnowska等[19]的研究認(rèn)同乳腺癌原發(fā)灶及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中存在受體轉(zhuǎn)換，但卻認(rèn)為受體轉(zhuǎn)換對其生存沒有顯著影響。Lower等[20]研究表明，HER2從原發(fā)灶陰性變?yōu)閺?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶陽性的患者比原發(fā)灶及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶皆為陽性、皆為陰性和由陽性轉(zhuǎn)為陰性的患者有更高的生存率。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中Ki-67表達率明顯增高，提示腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時腫瘤增殖活性高，惡性程度高，預(yù)后差[10]。

5 小結(jié)

大多數(shù)乳腺癌患者最終死于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的治療尤為重要。通過眾多研究認(rèn)識到乳腺癌原發(fā)灶及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶之間ER、PR、HER2、Ki-67表達可以存在差異。雖然目前關(guān)于受體轉(zhuǎn)變對發(fā)生轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者預(yù)后影響的觀點尚未達成一致，但仍然強烈建議疾病進展時盡可能對遠處轉(zhuǎn)移灶進行活檢重新評估免疫組化，以便更準(zhǔn)確地為患者制訂治療方案[13,20]。同時，還需要進行大量前瞻性研究，為評估受體轉(zhuǎn)換對治療效果和生存率的影響做出更多有意義的貢獻。