肝動脈栓塞化療治療肝癌合并門靜脈癌栓的研究進展

喻安琪，楊繼元

長江大學附屬第一醫院腫瘤科，湖北 荊州4340000

肝細胞肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，每年約749 000例的新發病例，將近745 000例患者死亡[1]，35%～50%的肝癌患者可發生門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）[2]，其中15%～30%的患者確診時已經累及門靜脈主干，PVTT的出現是導致肝癌患者預后不良的重要因素，增加了門靜脈壓力，加重了食管靜脈曲張破裂出血，促進了腫瘤細胞入血[3]，根據巴塞羅那肝癌分期標準，肝癌合并PVTT屬于進展期，巴塞羅那指南推薦，索拉非尼為唯一的一線治療方案[4]，但索拉非尼單用的療效欠佳。SHARP研究顯示，與安慰劑組相比，索拉非尼單用治療晚期肝癌（包括大血管浸潤和肝外轉移）患者中位生存期延長了2.8個月[5]；亞太研究數據顯示，索拉非尼組患者中位生存期僅延長了2.3個月[6]，Kim等[7]研究顯示，合并PVTT的晚期肝癌患者單用索拉非尼治療的中位生存期不足5個月。近年來，對肝癌合并PVTT的治療取得了一些進展，如外科手術切除、肝臟移植、肝經導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、放療、免疫治療、經皮無水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）等治療方法均可提高合并PVTT的晚期肝癌患者的生存率，本文主要對TACE及基于TACE的綜合治療的臨床進展進行綜述。

1 PVTT的分型及形成機制

PVTT分型對治療方法的選擇至關重要，目前，臨床常用的分型方法包括日本的VP分型[8]和中國的程氏分型[9]，日本的VP分型依據癌栓累及的門靜脈分支情況，分為以下四型：①VP1型，癌栓累及門靜脈的二級分支遠端（無直接侵犯）；②VP2型，直接侵犯二級分支；③VP3型，一級分支存在癌栓；④VP4型，癌栓侵犯門靜脈主干。中國學者大多采用程氏分型，該分型系統依據癌栓的生長特征分為以下五型：①I0型，鏡下癌栓；②I型，癌栓累及二級及二級以上門靜脈分支，該類型合并了VP1和VP2型；③Ⅱ型，癌栓累及一級門靜脈分支，相當于VP3型；④Ⅲ型，癌栓累及門脈主干；⑤Ⅳ型，癌栓累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈。本文據此分型也明確了PVTT的手術指征，即I型與Ⅱ型患者適合手術治療，Ⅲ型慎選手術，Ⅳ型患者禁忌手術治療，同時也推薦了PVTT的介入治療指征[10]。

PVTT的形成涉及機體血流動力學、解剖學、內在分子機制等多種因素，門靜脈無靜脈瓣，血流緩慢，而多數肝癌患者多合并肝硬化，導致門靜脈血流處于高動力狀態，形成的動靜脈瘺進一步促進了門靜脈回流，促進了癌栓的形成。

2 TACE

根據巴塞羅那指南，肝癌合并門靜脈癌栓的患者一線治療方案為索拉非尼，但療效不甚理想，目前，TACE治療廣泛應用于臨床上程氏分型I、Ⅱ型和部分Ⅲ型的患者。歐洲肝病協會（European Association for the Study of the Liver，EASL）推薦，將TACE作為巴塞羅那分期B期，即多發結節、肝功能Child-Pugh A級和一般健康狀態評分0級患者的一線治療方案[11]。結合中國的具體國情及實踐經驗，依據患者的一般情況、肝腫瘤情況及肝功能情況，建立中國肝癌的分期方案（China liver cancer staging，CNLC），推薦TACE作為CNLCⅡb期及Ⅲa期的一線治療方案[12]。

研究顯示，與手術切除相比，程氏I～Ⅱ型的患者接受TACE的預后更好[13]。TACE抗腫瘤機制在于通過減少栓塞腫瘤供血動脈的血供，從而減小腫瘤的體積來改善預后。PVTT在一定程度上會影響肝臟的血供，而TACE治療進一步阻斷了肝動脈的供血，常導致缺血相關性肝衰竭[14]。TACE治療的有效性與肝動脈對癌栓的供血程度密切相關[15]。對于肝功能不佳的PVTT患者，TACE治療會阻斷肝臟的血供從而進一步損傷肝功能，并可能造成肝衰竭。因此，臨床對多發結節的肝癌患者在肝功能良好的情況下才建議行TACE治療。

Xue等[16]的Meta分析觀察了1601例合并門靜脈癌栓形成的肝癌患者，與支持治療組相比，TACE治療組具有更優的6個月及1年生存率，特別是對于肝功能Chlid分級為I～Ⅱ級的患者。對于程氏I型的患者，TACE治療組患者的中位生存期明顯長于對癥支持治療組患者（19個月vs4個月）；程氏Ⅱ型（11個月vs1.43月）、程氏Ⅲ型（7.1個月vs1.3個月）和Ⅳ型（4個月vs1個月）患者接受TACE治療的中位生存期也明顯長于對癥支持治療組患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）[17]。

一項對PVTT患者進行TACE治療時發生的不良事件的研究結果顯示，最主要的3級不良事件為天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）和谷氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）的升高，發生率分別為54.5%和69.7%，而血小板減少、低鈉血癥及白細胞減少等不良事件發生率較低[18]。

由此可見，TACE治療對于程氏I～Ⅱ型且肝功能良好患者的臨床療效較好，且發生的不良事件風險較低，但單一的TACE治療多數情況下療效欠佳，而基于TACE的綜合治療方案對肝癌合并PVTT患者的生存獲益更大。

2.1 TACE聯合索拉非尼

Yu和Kim[19]比較TACE治療與單一索拉非尼治療巴塞羅那分期C期的肝癌患者，結果顯示，接受TACE治療患者的中位生存期高于單一接受索拉非尼治療的患者（9.2個月vs7.4個月），但差異無統計學意義（P=0.377），但接受TACE治療患者的不良事件發生率更高（30.0%vs17.0%）。因此，單一TACE治療并未表現出治療優勢，而TACE聯合索拉非尼，可以達到互補的作用，TACE治療導致的組織缺氧可促進血管內皮生長因子的釋放從而促進腫瘤的生長，但索拉非尼具有抗血管生成和抑制腫瘤生長的作用[20]。Liu等[21]的Meta分析比較TACE聯合索拉非尼與單一TACE對肝癌的治療效果，結果顯示，接受TACE聯合索拉非尼治療患者的無進展生存期更長，但總生存期無明顯差異。一項Ⅱ期START臨床研究顯示，TACE聯合索拉非尼治療PVTT患者的預后良好，3年總生存率為86.1%，且不良事件的發生率較低[22]。一項回顧性研究表明，TACE聯合索拉非尼比單一TACE或單一索拉非尼治療的總生存期及無進展生存時間更長[23]。

2.2 TACE聯合放療

多數程氏分型為Ⅲ～Ⅳ型的患者已經失去了手術的機會，且單一TACE或索拉非尼單藥治療的預后均不理想。一項前瞻性研究納入了90例肝癌合并PVTT患者，隨機分為TACE聯合放療組（n=45，TACE治療6周1次；第1次放療于TACE后3周內開始，最大劑量45 Gy，分割劑量2.5～3.0 Gy）和索拉非尼組（n=45），隨訪結果表明，TACE聯合放療組患者的應答率、中位無進展生存期及中位生存期均明顯高于索拉非尼組患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

Kim等[24]的研究中，639例合并PVTT的肝癌患者接受TACE聯合放療為一線治療方案，其中353例患者為程氏Ⅲ～Ⅳ型，中位生存期為10.7個月，1年生存率為46.5%，2年生存率為23.9%。

在一項關于肝癌合并PVTT的最佳放療方法的研究中[25]，無法進行手術切除的PVTT患者，TACE聯合放療為有效的治療方案，且在對合并PVTT的肝癌患者選擇放療方法時，當無法同時兼顧原發腫瘤灶和PVTT時，可僅對PVTT進行放療。Li等[26]的研究中進一步發現，體外放療聯合TACE治療時，先體外放療的療效優于先TACE且對肝功能的影響較小。陳云萍等[27]的研究納入了85例原發性肝癌合并PVTT的患者，經TACE治療后接受γ射線三維適形放療，原發灶腫瘤近期有效率、癌栓有效率及總生存期均明顯升高。表明三維適形放療可使癌栓縮小或消失，降低門靜脈壓力，改善肝功能，提高肝癌合并門靜脈癌栓患者的生存期。因此，對于失去手術機會的PVTT患者，TACE聯合放療可作為一線治療方案，且在無法兼顧原發腫瘤灶時，可對門靜脈癌栓進行單一放療。放療放射的選擇有多種，尚需要更多的隨機臨床試驗來選擇合適的方法及適宜的劑量以尋求更佳的治療方案。

2.3 TACE聯合內放射治療

目前，內放射治療已廣泛應用于臨床，特別是針對乙型肝炎病毒相關性肝癌合并PVTT的患者。Huang等[28]的研究結果顯示，TACE聯合131I粒子植入治療乙型肝炎病毒相關性肝癌合并PVTT患者的中位生存期明顯長于接受單一TACE治療的患者（11個月vs7.5個月），差異有統計學意義（P＜0.01）。Yuan等[29]的Meta分析納入了1251例肝癌合并PVTT的患者，其中591例患者接受TACE聯合125I粒子植入治療，對照組的507例患者僅接受單一的TACE治療，結果顯示，125I粒子植入治療改善了PVTT患者的總生存期，并降低了門靜脈壓力和死亡風險，且不良反應小，患者容易耐受。

2.4 術后輔助TACE治療

目前，手術切除肝實質性腫瘤的同時切除癌栓是PVTT可行的治療方法，但術后的復發率較高，成為了治療的難點。研究顯示，選取不同的手術方法，PVTT術后復發率均超過50%[30]，因此，單一手術治療，復發率較高，生存率較低。Peng等[31]的前瞻性研究中，將104例肝癌合并PVTT患者隨機分為術后輔助性TACE組（n=51）及對照組（n=53），結果顯示，術后輔助性TACE組患者的5年生存率為21.5%，明顯高于對照組的8.5%，差異有統計學意義（P=0.009）。Liu等[32]對肝癌合并PVTT手術患者進行了多因素的Cox回歸分析，結果顯示，術后輔助TACE的保護作用與PVTT的浸潤程度呈正比，PVTT浸潤程度越深，TACE的保護作用越強，患者的死亡風險相對更低，尤其是涉及門靜脈左支、右支和主干癌栓的患者。

2.5 TACE聯合射頻消融

TACE的抗腫瘤機制在于通過阻斷腫瘤供血動脈減少腫瘤血供，從而縮小腫瘤體積來改善預后。PVTT在一定程度上可影響肝臟的血供，TACE治療會進一步阻斷肝動脈的供血，常導致缺血相關性的肝衰竭[33]，從而限制了TACE的治療范圍，但Giorgio等[34]的一項回顧性研究表明，射頻消融治療可以提高門靜脈癌栓的再通率，從而改善了肝組織的血供，彌補了TACE治療的不足。Long等[35]的一項前瞻性性研究共納入了114例肝癌合并PVTT患者，觀察組患者接受TACE聯合射頻消融治療，對照組患者接受單一TACE治療，結果表明，觀察組患者的1、3年生存率分別為48%和23%，而對照組患者分為為33%和0%；觀察組患者的中位生存期為13.5個月，長于對照組患者的9.5個月。

3 小結與展望

TACE是肝癌合并PVTT患者的一種有效治療方法，特別是程氏分型I～Ⅱ型且肝功能良好的患者。但因TACE可阻斷門靜脈血供，減少肝臟供血，且可導致組織缺氧從而促進血管內皮生長因子的釋放，多數情況下治療范圍的選擇會比較局限。此時，基于TACE的綜合治療方法在很大程度上提高了TACE治療的有效性且擴大了TACE治療的范圍。TACE聯合索拉非尼治療具有互補作用，聯合放射治療可作為程氏Ⅲ～Ⅳ型患者的一線治療方案，在與三維調強適形放療及內放射治療聯合時也均表現出了較好的臨床療效，PVTT術后的TACE治療有效降低了術后復發率，聯合射頻消融治療時，可以改善肝臟的血供。未來可進一步開展多中心的綜合治療，根據癌栓分型、患者的肝功能狀態、經濟條件、預期生存時間等多因素選擇更加個體化且合理的治療方案。