慢性創面的治療進展

蘇龍輝 范少勇 雙峰

（1 江西中醫藥大學研究生院2018 級研究生 南昌330004；2 江西省南昌市洪都中醫院 南昌330006；3 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇八醫院 江西南昌330002）

慢性創面通常是指由各種原因形成的創面經規范治療超過4 周仍未愈合，或無愈合傾向，包括創傷性潰瘍、糖尿病潰瘍、壓瘡、下肢靜脈潰瘍、放射性潰瘍等[1]。2011 年有研究報道，我國慢性創面患者占全部住院患者的1.7‰，主要發病原因是創傷和糖尿病，平均住院21 d，平均治療費用12 227.0 元人民幣。當今我國工業化、人口老齡化使各類創傷和老年病導致的慢性創面患者不斷增多，慢性創面已成為臨床工作中常見的問題。慢性創面形成的原因多種，發病機制復雜，早有學者提出對其進行專科治療。2019 年12 月3 日，國家衛建委發布通知，提出創建創面修復科，對慢性創面進行集中規范治療，更突出了慢性創面治療的重要性與專業性。本文對近年來慢性創面的治療進展進行綜述。現報道如下：

1 慢性創面難愈機制

創面修復要經過炎癥期、增生期、塑形期3 個有序過程。各類局部或全身因素延長了創面修復的炎癥期和增生期，致使慢性創面產生。其原因主要有感染、細菌生物膜、糖尿病、微循環破壞、缺氧、生長因子缺乏及組織生長因子受體活性下調、營養不良等。研究表明，慢性創面有94.4%存在感染，感染介導的炎癥反應可直接導致創面炎癥期延長。創面細菌憑借其胞外多聚物介導的表面附著作用牢固地附著于創面上，并可依靠胞外多聚物的屏障作用，對抗抗生素及免疫系統的打擊。細菌進一步增殖、聚集，形成成熟的生物膜菌落[2]，導致創面治療過程中抗感染失效，創面混合感染，細菌耐藥[3]。各類慢性創面的微循環障礙會導致創面供血供氧不足，組織代謝異常，嚴重影響創面有序修復。微循環障礙也阻礙了細胞去分化作用的發揮，創面細胞的有絲分裂活性降低，細胞外基質合成不足，造成創面延遲愈合。同時，創面生長因子合成和供給不足及創面組織細胞生長因子受體活性下降，會導致創面修復細胞的增殖和遷移障礙，創面主動愈合受限。

2 慢性創面的治療理念

2008 年，付小兵院士主持的中國人體表創面流行病學調查研究顯示，我國急性創面的發生率由67.5%下降至22.8%，而糖尿病創面發生率由4.9%上升至33.3%[4]，這表明患病群體正由創傷型向疾病型轉變[5]。鑒于慢性創面錯綜復雜的形成機制，單一的治療手段與治療機制已經不能完全適用于臨床，這要求我們既要重視局部創面治療，也要重視造成創面的原發疾病及影響創面愈合的伴隨疾病的治療。2000 年，Falanga[6]闡述了“創面床準備”的概念，即消除或改善影響創面快速愈合的全身和局部因素，調整慢性創面的分子環境，讓其轉變為對治療有反應的創面，使之恢復或接近創面的正常愈合過程。在此之后，Schultz 等[7]提出了創面床準備的“TIME”原則，即通過徹底清創，控制感染，保持合適濕度及去除再上皮化受損的創緣皮膚來恢復創面的有序愈合。“TIME”原則對慢性創面的治療具有指導意義。

3 慢性創面的治療

3.1 整體治療 在慢性創面的治療過程中，整體與局部的關系難以割舍。慢性創面的整體治療目的在于消除或改善影響創面有序愈合的全身因素，恢復有益于創面愈合的整體環境，以達到促進創面正常愈合的目的。如糖尿病患者因創面高糖及糖基化產物蓄積、生長因子糖基化等原因使創面經久難愈，因此，治療該類患者調控血糖至關重要。創面外露及創面修復將消耗機體大量能量，易加重甚至導致營養不良，應注重營養支持。吸煙、飲酒等不良嗜好也會影響慢性創面的愈合，應勸導患者保持良好的生活習慣。慢性創面嚴重影響患者心理健康，心理治療的介入與醫護人員的情感安撫可為慢性創面的治療帶來益處。

3.2 清創治療 清創是慢性創面最基本的治療方法，多種其他治療手段也把充分清創作為治療基礎，目前，清創治療可分為物理清創、化學清創和生物清創三大類。以往的物理清創方法，有銳器清創術及脈沖沖洗技術等，在此不做闡述。新型的物理清創方法有超聲清創、水刀清創等技術。超聲清創時，超聲波在水中進行能量傳輸產生空化泡，當聲壓達到一定值，超聲空化泡破裂，破裂產生的微射流和強大的壓力不但能去除創面污染物及壞死組織，還能破壞細菌生物膜，去除各類微生物，這被稱為超聲波的“空化效應”[8]。有文獻報道，慢性創面運用超聲清創后細菌清除率高達90.48%[9]。水刀清創技術是應用超音速細孔徑的高壓水流產生的削切力及高速水流附近產生的低壓吸引作用對創面進行清理。水刀清創時，將生理鹽水加壓后通過0.14 mm 孔徑射出水流，速度可達440 m/s，高速水流周圍產生低壓吸引作用（文丘里效應），經水刀切削掉的壞死組織和細菌等微生物可被低壓吸離創面。有研究報道，在感染性創面治療中，水刀清創較傳統銳器清創、脈沖沖洗清創更具優勢[10]。化學清創技術是以生物酶作為媒介進行清創，生物酶作用于創面可迅速分解變性蛋白質，從而清除創面壞死或失活組織。生物清創技術是利用無菌蛆蟲吞噬壞死組織、膿性分泌物及病原體的方法進行清創，目前主要應用絲光綠蠅的幼蟲進行。現代報道蛆蟲清創還能分泌抗菌物質及蛋白水解酶而達到清創目的[11]。由于各種慢性創面情況各異，臨床醫生常常采用多種方式進行聯合清創。

3.3 負壓傷口治療（NPWT） NPWT 技術興起于20世紀80 年代，由美國維克森林醫學院首先開始研究。1993 年德國烏爾姆大學的Fleischman 博士首次應用NPWT 技術于開放性骨折軟組織損傷創面的治療中。NPWT 技術主要包括真空輔助閉合器（VAC）技術和負壓封閉引流（VSD）技術兩大類。NPWT 裝置主要由醫用泡沫敷料、引流管、生物膜、負壓源等組成，共同發揮創面覆蓋隔絕、創面引流潔凈、創面血運增強、創面水腫消除等作用[12～13]。另外，負壓吸引產生的機械牽拉作用可同時促進組織細胞應力再生。VAC 與VSD 均具有顯著促進創面愈合的作用[14]，主要區別在于，VAC 采用的負壓泵所產生的間歇負壓使正負壓交替作用于創面，VSD 采用中心負壓產生的持續負壓作用于創面。臨床中，NPWT 技術常常聯合其他技術來治療慢性創面。研究表明，NPWT 技術聯合局部氧療[15]、人工真皮、富血小板血漿[16]、皮膚牽張技術[17]均取得了良好效果。

3.4 皮膚牽張治療 著名的Ilizarov 張力-應力法則已被人們所熟知，皮膚、骨骼等活體生物組織被緩慢適度牽拉后產生的適度張力可刺激組織生長[18]。正常狀態下，皮膚膠原纖維卷曲，呈無序排列，持續牽拉作用下，膠原纖維變直，相互平行，呈定向排列，隨著定向排列的膠原纖維增多，皮膚也逐漸延長。在固定張力作用下，皮膚在一定范圍內逐漸延長而不回縮至原位，稱為機械性蠕變；皮膚被拉長至一定長度后，維持皮膚長度的拉力會隨時間的推移而逐漸下降，稱為應力性松弛；機械性蠕變和應力性松弛也被稱為皮膚的黏彈性。皮膚牽張治療正是利用Ilizarov 張力-應力法則及皮膚的黏彈特性，通過牽拉創周正常皮膚，使其應力生長，創口逐漸合攏，最終在低張力下關閉創面。皮膚牽張閉合裝置主要有拉桿式皮膚牽張閉合器、托式皮膚牽張閉合器（TRS）及臨床醫生自制的簡易皮膚牽張閉合器，各類器械均取得較好的效果。其中TRS 為聚丙烯材料制成，每組TRS 由2 塊粘貼板和1 張牽張條組成，粘貼板上帶有膠水，可直接粘貼在皮膚上，粘貼板兩側及尾部均帶有圓形小孔，可使用縫線或皮釘將皮膚與粘貼板固定牢靠。粘貼板的頭端有一鎖定卡扣，用于鎖定牽張條。牽張條頭端帶有一阻擋扣，體部帶齒，尾端稍窄，利于安裝與牽拉。TRS 與自制簡易皮膚牽張閉合器相比，更具操作性和安全性。與拉桿式皮膚牽張閉合器相比，體積更小，安裝更便利，固定更妥當，皮膚損害小，且有張力保護裝置。

3.5 生長因子治療 生長因子是對生物的生長發育有調節作用的多肽或蛋白質，其存在于生物體內，通過各種作用機制調節并維持生物體的正常功能。慢性創面由于局部感染、微循環障礙、創面糖基化產物蓄積等原因，內源性生長因子缺乏，組織細胞生長因子受體活性下降，導致創面愈合緩慢。與創面修復密切相關的生長因子包括表皮細胞生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板源性生長因子等。臨床中通過將此類生長因子制備成生長因子溶液噴霧、軟膏、注射劑、凝膠[19]等作用于創面，可增加局部創面生長因子的含量，上調組織修復細胞生長因子受體對生長因子的敏感性，發揮生長因子促進修復細胞增殖作用，并可利用其趨化作用趨化炎癥介質和組織修復細胞參與到創面修復過程中來。表皮細胞生長因子還具有一定的抗感染作用，對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌均有抗菌作用[20]。堿性成纖維細胞生長因子和重組人表皮細胞生長因子可顯著增加組織中毛細血管數量，促進再上皮化的表皮細胞增殖。各類生長因子的合理使用可縮短3～4 d 創面愈合時間。

3.6 富血小板血漿（PRP）治療 PRP 是自體血經梯度離心分離得到的血小板濃縮物，PRP 血小板含量是全血血小板含量的4～5 倍[21]。PRP 的制備方法較多，臨床常根據離心的次數進行分類，目前并未判定最優制備方法。PRP 主要含有血小板、白細胞、纖維蛋白三種血液成分。血小板激活后通過脫顆粒作用釋放各類生長因子，促進微血管再生，加速創面修復細胞增殖分化。纖維蛋白是良好的生物支架，可以覆蓋、收縮創面，有利于創面周圍修復細胞向創面中心遷徙[22]。目前，對于PRP 中白細胞是否在慢性創面修復中發揮抗感染作用仍然存在爭議，但PRP 促進各類慢性創面的修復作用得到了眾多學者的肯定[23～24]。

3.7 氧療 Gordillo 等在2003 年首次報道血管斷裂面的低氧血癥是傷口愈合緩慢的重要原因[25]。有學者指出，最終能改善局部創面缺血、缺氧的方法都應該有利于創面的修復。慢性創面的氧療方法包括高壓氧療和局部氧療。高壓氧療是指患者在＞1 個大氣壓的環境下吸入純氧，增加血液和局部組織的氧分壓，從而改善局部缺氧。有研究表明，與單純使用常規傷口護理相比，高壓氧療對糖尿病足潰瘍的愈合作用顯著[26]。局部氧療形式較多，包括局部氧氣治療（TOT）、釋氧輔料治療、含氧溶液治療等[27]。TOT 的運用較為普遍，可直接增加創面的氧含量，糾正細胞的低氧分壓，有助于氧氣的彌散及組織恢復有氧代謝功能，從而促進創面愈合。目前，TOT 技術常常聯合NPWT 技術用于治療慢性創面，兩者聯合可共同發揮創面供血、供氧及清潔作用，治療效果顯著[28]。

3.8 銀離子敷料治療 慢性創面感染率高達94.4%，多形成細菌生物膜，抗生素的運用易產生耐藥。銀離子敷料運用于創面可發揮抗菌抑菌作用，且不易產生耐藥性。銀離子可破壞細菌生物膜，損傷細菌細胞壁，增加細胞通透性，并富集于微生物的細胞內，與細胞內蛋白質和脫氧核糖核酸（DNA）相互作用，破壞微生物細胞遺傳物質，中斷細胞信號傳導，從而發揮抗菌、抑菌作用[29]。納米銀微粒敷料較普通銀微粒敷料具有更高的溶解性和更持續的釋藥性能，目前臨床運用廣泛。也有學者表明，目前對銀離子敷料毒性的研究較少，不應鼓勵長期或反復使用，以避免潛在的毒性累積[30]。

3.9 皮膚替代物治療 近年來，皮膚替代物發展迅猛，包括體外培養自體或同種異體皮片、同種或異種真皮、人工合成真皮支架及混合皮膚替代物等。目前，人工真皮（皮耐克）技術較為成熟，臨床運用較多。皮耐克具有雙層結構，其上層為聚酯纖維膜組成的硅膠膜，具有良好的覆蓋、防菌、保濕作用，下層為無末端豬膠原蛋白組成的生物支架，具有良好的生物相容性，可誘導新生毛細血管及纖維母細胞有序長入[31～32]。對于較小創面，皮耐克可直接促其愈合；對于較大創面，聯合植皮也可提高皮片成活率。

3.10 橫向骨搬運治療 橫向骨搬運技術是以Ilizarov 張力-應力法則為理論指導，通過對創面近端骨骼開窗，緩慢并反復對開創骨塊施加橫向牽拉力，刺激血管再生，重建遠端循環，恢復或增強遠端創面血液供應，達到促愈合作用[33]。目前主要用于四肢遠端慢性創面，特別是在糖尿病足的治療中取得了良好的效果[34]。

3.11 血管再通介入治療 血管再通介入技術能運用于慢性創面的治療離不開影像技術與介入技術的發展。目前國外有研究報道，血管介入治療糖尿病足取得了良好的效果。但由于介入治療費用高，創面治療涉及血管復雜，術后需長期進行抗凝、抗血小板治療，臨床運用較少。

3.12 基因治療 基因治療是通過將遺傳物質導入特定細胞內，導入基因表達，以達到基因替代、修正、添加及增強作用，最終治療疾病。由于上皮與真皮細胞易獲取、易培養、易轉染基因、易回植，所以基因治療技術適用于創面的修復。生長因子加速創面修復的作用明顯，因此，創面皮膚的基因治療主要將生長因子基因導入到成纖維細胞等組織修復細胞中，增強生長因子基因在細胞內的表達，從而發揮創面修復的作用。但由于基因治療存在安全性和臨床操作性不足等問題，目前主要處于實驗室研究階段。基因治療技術運用于臨床還需要一定時間，但基因治療技術的快速發展，或將為創面治療帶來顛覆性突破。

3.13 干細胞移植治療 近年來，干細胞治療技術發展較快，運用于慢性創面的干細胞主要有胚胎干細胞、骨髓間充質干細胞、脂肪間充質干細胞、誘導多潛能干細胞等[35]。其中脂肪間充質干細胞具有較高的自我更新和多向分化能力，采集便利，易于分離培養，移植安全，可通過減輕炎癥反應，促進血管新生和肉芽組織形成，加快上皮化而促進創面愈合。

3.14 人工光源治療 人工光源治療是利用人工光源產生的各種光能輻射、光化學反應促進創面愈合。用于創面治療的人工光源主要包括紅外光、紅光、紫外光、激光等。紅外光與紅光產熱性較強，可增加局部組織溫度，改善局部血循環，促進組織消腫，減少分泌物，有利于局部炎癥的控制。紫外光波長短，組織穿透性強，光化學作用明顯，具有顯著的殺菌作用。激光可用于創面美容，能減輕瘢痕反應，減少創面修復后色素沉著，為創面的完美修復提供支持。

3.15 中醫藥治療 中醫將慢性創面歸于“瘡瘍”范疇，中醫治療慢性創面具有獨特的方法和理論，包括內治法與外治法。內治法以“消、托、補”為治療總則進行辨證論治，初期清熱解毒，中期托毒外出，后期益氣活血。外治法以陰陽為綱，陽證初期清熱解毒，陰證初期回陽活絡，中期透毒排膿，后期去腐生肌。生肌玉紅膏是中醫治療慢性創面的常用方藥，以紫草、白芷、當歸、血竭、甘草、輕粉等組方制成軟膏，功效活血祛腐，解毒鎮痛，潤膚生肌[36]。現代研究證實其具有解除創面微血管痙攣、改善局部血運、加快創面新陳代謝、促進肉芽組織生長等作用，且該藥對多種致病菌有良好的抑制作用[37]。有學者報道，生肌玉紅膏還可提高糖尿病足創面組織內血小板衍生生長因子受體-α 的表達，治療效果顯著[38]。

4 展望

近年來，由于慢性創面治療技術快速發展，治療效果逐步提高，患者的期望值也逐漸提高。大多慢性創面患者期望迅速修復、質量修復、完美修復，更加重視創面修復后的功能完整與形態美觀，甚至越來越多慢性創面患者希望創面修復后與原本解剖和功能一致，這也為慢性創面的臨床治療提出了新的要求，對慢性創面的治療也將向快速化、美觀化發展。