功能性近紅外光譜技術在臨床中的應用研究進展

柴永馨 ，溫瑩 ，畢愛玲 ，畢宏生 （通訊作者★）

（1.山東中醫藥大學，山東 濟南；2.山東中醫藥大學附屬眼科醫院，山東 濟南；3.山東省中西醫結合眼病防治重點實驗室，山東省高校中西醫結合眼病防治技術重點實驗室，山東中醫藥大學眼科研究所，山東 濟南）

1 功能性近紅外光譜技術的原理

近紅外光譜技術（near infrared spectroscopy，NIRS）原理是利用有機化學物質在近紅外光譜區的電磁波的光學特性，進行物質的定性及定量分析，其在醫療、農業、煤炭化工、石油工業、畜牧養殖業等均有著廣泛的應用。功能性近紅外光譜技術（fNIRS）是以近紅外光譜技術為基礎所衍生出的一種新型功能成像技術，在臨床疾病研究中應用廣泛。其主要原理為將特定波長的近紅外光直射于人體，如頭皮表面，通過氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白對近紅外光具有不同吸收率的特性，可對位于組織區域內的氧合血紅蛋白、脫氧血紅蛋白及總血紅蛋白的濃度變化進行多點同時測量，從而推知該腦區血流動力學變化。

2 fNIRS在疾病研究中的應用

2.1 精神疾病

腦的認知是指機體接收和加工信息的過程， 包括記憶、思維、精神、言語及智力和意識功能，精神科最常見的認知障礙相關疾病多與前額葉皮層（PFC）功能密切相關。Pu S等研究發現，相對于正常人來說，精神分裂癥患者額顳區的血流動力學反應明顯偏低，且與社會認知功能表現出相關性[1]。有fNIRS研究發現精神分裂癥不同階段PFC功能障礙不同[2]。虛擬現實暴露療法是一種治療恐高癥的常用療法，有研究表明：在治療同時使用fNIRS觀察PFC反應，結果顯示恐高癥患者背外側前額葉皮層和內側前額葉皮層在第一次暴露療法進行時活性下降，與功能性磁共振（fMRI）的結果一致[3]。創傷后應激障礙（PTSD）的神經影像學研究一直表明與額葉和頂葉中的異常活動有關，GramLich MA等人的研究結果表明，患有PTSD的退伍軍人對創傷相關的聲音敏感，fNIRS顯示激活區域大約位于右側內測前額葉皮層(Brodmann區9/10)[4]。

Yennu A等則發現在執行相同Stroop任務時，fNIRS顯示健康對照組左側外側前額葉皮層激活，PTSD患者組該區域則未能正常激活[5]。一項fNIRS結果顯示卒中后抑郁（PSD）患者在負性情緒面孔圖片呈現后，PFC激活程度降低，并且左側PFC工作記憶功能受損[6]。一項抑郁癥研究對受試者使用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和在執行認知任務期間fNIRS所得平均氧合血紅蛋白濃度進行分析，對于與疾病嚴重程度相關的區域，如右額下回的平均氧合血紅蛋白濃度與ΔHAMD呈負相關[7]。fNIRS尚可用于音樂療法干預治療重度抑郁癥（MDD）的療效評估，數據結果顯示經音樂治療后，MDD組相比于健康組通道的氧合血紅蛋白平均活性值均顯著升高，且背外側前額葉皮層、眶額皮層和腹內側前額葉皮層表現出明顯的激活，受試者詞語流暢性任務（VFT）得分提高[8]。Konda A等人發現，在不愉快圖像回憶的情況下，健康組雙側額葉區的氧合血紅蛋白變化顯著高于抑郁癥組，并認為左側額葉氧合血紅蛋白濃度的降低與抑郁癥的嚴重程度有關[9]。多通道fNIRS研究發現雙相情感障礙患者在執行VFT任務時雙側腹外側前額葉皮層氧合血紅蛋白活化程度較低，且有明顯精神癥狀的患者右側背外側前額葉皮層氧合血紅蛋白活化程度與精神癥狀的嚴重程度呈負相關[10]。

2.2 神經疾病

fNIRS設備可用于評估腦灌注狀態。Kwon H等人的研究發現急性大腦中動脈梗死或頸內動脈梗死的患者在fNIRS成像中雙側額顳葉的腦氧飽和度值不同，證明了其可用于床邊實時檢測腦梗死的可行性，為疾病的早期干預提供了便利[11]。另外，fNIRS數據分析不受血流動力學反應時間進程的先驗約束，Pellegrino G等聯合腦電圖（EEG）與fNIRS記錄癲癇發作間期放電的血流動力學反應，事實證明EEG-fNIRS優于EEG-fMRI，因為記錄時間長，檢測到放電的機會更大，并證實了癲癇發作期間血流動力學的變化是雙側的，且持續時間可達30秒[12]。且利用EEG-fNIRS對癲癇患者進行多模態數據分析的誤檢率低于EEG的單獨應用[13]。阿茲海默癥（AD）是一種不可逆的神經退行性疾病，整合EEG-fNIRS研究AD的結果表明，輕度AD患者在眶額皮層和頂葉區皮層連接能力較弱且受抑制[14]。AD患者的病情發展要經歷二至三個過程，輕度認知障礙(MCI)患者罹患阿茲海默癥的可能性大幅度增加，早期干預的意識淡薄致使該病發病率逐漸增高。因此，MCI和AD分期的診斷是治療該病的基礎。一項fNIRS研究分別測量健康對照者、MCI患者、輕度AD、中/重度AD患者在進行數字言語廣度任務(DVST)時額葉和雙側頂葉皮層的信號。結果顯示，所有受試者均有異常的血流動力學反應，且隨著從MCI到中/重度AD的疾病嚴重程度，腦皮層相關區域的氧合血紅蛋白濃度的下降幅度也逐漸變陡[15]。Tang TB的fNIRS實驗顯示從正常衰老到MCI患者，再到AD患者，其功能連接性逐步下降[16]。這些發現證明了利用fNIRS可為AD的預防和早期干預提供診斷學基礎。

2.3 眼科疾病

fNIRS在眼科的診治應用也極為廣泛。有fNIRS研究發現雙眼睜開接受視覺刺激的受試者視覺皮層的氧合血紅蛋白變化明顯高于單眼睜開的受試者[17]。Mika A等人通過fNIRS的監測發現，急性單側視神經炎患者受視覺刺激時，患側眼枕葉血紅蛋白濃度相對于正常眼顯著降低，健康對照組兩只眼分別刺激時則無統計學差異[18]。Aitchison RT等人的研究結果表明，fNIRS可以作為糖尿病大腦皮層氧合血紅蛋白的定量指標。與非糖尿病人相比，糖尿病人的大腦皮層對視覺刺激的血流動力學反應值更大，且氧合血紅蛋白的增加和脫氧血紅蛋白的降低與HbA1c水平線性相關[19]。

2.4 兒科疾病

嬰幼兒因其生理特點，無法較好的與醫者進行溝通，所以嬰幼兒大腦中神經圖像的研究一直是一項極具挑戰性的工作，fNIRS憑借其安全無痛等優點，非常適合嬰幼兒的研究。研究發現與早產兒相比，足月組的對側和同側感覺運動皮層均有更多的激活區域。早產兒的血流動力學響應函數（HRF）比足月兒更為局限，且足月兒組的血流動力學反應潛伏期也比早產兒組短[20]。Emilie等人應用fNIRS-EEG發現痙攣癥患兒發作第一個階段血流動力學變化表現為氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白的平行變化，表明痙攣與初始腦血容量的變化有關[21]。注意缺陷多動癥（ADHD）患兒相對于正常兒童來說，其右側背外側前額葉皮層的fNIRS信號復雜度有所增加，且復雜度與多動指數呈正相關，這表明fNIRS所提供的數據對于ADHD有診斷意義[22]。一項fNIRS結果顯示，相比正常兒童，自閉癥（ASD）患兒右側PFC存在信息交換缺陷[23]。多項研究顯示ASD患者大腦的功能連接性減弱，即區域之間的信息傳遞效率低下[24]，且雙側顳皮層之間的功能連接不具有典型的對稱性模式[25]。限制-誘導的運動療法（CIMT）是一種適用于腦癱兒童的康復治療方法，通過限制健側肢體的使用以達到強化患側肢體使用的目的。Cao J等人基于fNIRS評估腦癱病兒童接受CIMT時的皮層可塑性，在持續6個月治療后，患兒感覺運動中樞的激活時間、峰值、持續時間都迅速地趨同于健康對照組，fNIRS有效評估了CMIT的療效[26]。

2.5 聽覺相關疾病

在進行聽覺相關的研究時，fMRI等技術會受到掃描儀產生噪聲的干擾繼而影響實驗結果的準確性，有研究利用fNIRS無聲、非侵入性、人工耳蝸植入設備兼容等優點測量人工耳蝸植入患者聽覺皮層的活性，更加深入了解人工耳蝸植入后個體聽力結果變化的神經生物學因素[27]。研究的證據表明，耳聾患者聽覺皮層對視覺和體感刺激的反應增強，且主要發生在右半球。與安靜相比，噪聲刺激在正常個體的顳區引起了顯著的fNIRS信號反應，而在耳聾患者中沒有這一反應[28]。fNIRS的進一步研究發現，與正常對照組相比，安靜狀態下耳鳴組聽覺皮層與非聽覺皮層的連接性下降；但在接受聽覺刺激后，耳鳴組的連接性增強，對照組的反而下降[29]。

2.6 口腔科疾病

患者沒有器質性病變的主觀咬合困難一直是口腔科的診治難題。有研究通過fNIRS闡明了大腦較高認知區域、尤其是前額葉的血流動力學變化與患者主觀的咬合不適感有關[30]。下頜后縮是一種下頜后退的錯牙合畸形，Otsuka T等人通過fNIRS發現下頜后縮條件下咬合時前額皮層的激活明顯大于對照條件下的激活[31]。Higaki N等發現在咬合任務期間，視覺和聽覺信息整合過程中，雙側Brodmann區 46和10周圍的腦血流量(CBF)增加[32]。有報道稱牙齒脫落可能誘發神經退行性認知能力下降[33]，一項fNIRS的研究結果顯示，老年牙齒脫落組相對健康對照組前額葉明顯失活，然而在牙齒脫落組中，受試者戴假牙時比不戴假牙時咀嚼過程中的前額活動顯著增加，這意味著使用義齒咀嚼時的前額葉活動可以預防因牙齒脫落而導致的前額葉退化[34]。

2.7 生殖系統疾病

Kim E等人使用fNIRS同時監測男性性喚起時前額葉皮層和生殖器官的血流動力學反應，通過對比發現前額葉皮層的活動與性刺激視覺任務有關，而與非性刺激的中立視覺任務無關。同時測量顯示，受試者陰莖氧合和去氧血紅蛋白濃度相應增加，且大腦與生殖器官的血流動力學變化平均反應延遲4秒[35]。

2.8 風濕免疫疾病

fNIRS在纖維肌痛綜合征中也得到了有效的應用。手指敲擊任務是評估運動控制和神經肌肉系統完整性的方法之一。在慢速手指敲擊任務與靜息狀態時，兩組無明顯差異；在快速手指敲擊任務時，患者4-9通道即運動皮層區氧合血紅蛋白濃度明顯低于對照組，這一發現論證了對于運動皮層調節治療這一致殘性疾病的理論基礎[36]。

3 fNIRS的優勢與不足

相對于fMRI，fNIRS在臨床的應用有獨特的優勢。fMRI時間采樣率限制在1秒，僅能獲得脫氧血紅蛋白的數據；而fNIRS時間采樣率提升到0.1秒，且可獲得氧合血紅蛋白、脫氧血紅蛋白及總血紅蛋白的全部內容；fNIRS無需避光，也無需回避金屬，操作及運輸更為簡便；在檢測同時還可以同步其他任務，并做到實時數據導出。

fNIRS尚有不足之處，首先fNIRS空間分辨率不及fMRI；其次近紅外光對生物體的穿透力度有所局限，對頭皮的投射深度約為2-3cm，所以近紅外技術對大腦深部核團的監測尚有局限性。fNIRS的信號穩定性易受呼吸、心跳、情緒、動作、磁場等因素干擾，降噪技術尚不成熟，基線尚需利用數據進行線性擬合[2]。不過總體來說，fNIRS在臨床上還是有著廣闊的應用前景。