抑郁癥與睡眠障礙及認知損害的新進展

馬曉涵，母代斌，靳路

（新疆醫科大學第一附屬醫院心理醫學中心，新疆 烏魯木齊）

0 引言

抑郁癥是最常見的精神障礙之一，是指各種原因引起的心境障礙，以顯著而持久的情緒低落為主要特征。可有不同程度的臨床表現，從郁郁寡歡到悲痛欲絕，甚至達到木僵狀態，嚴重者可伴有幻覺、妄想等精神病性癥狀以及出現自傷、自殺行為。且抑郁癥復發的可能性很高，風險隨著每一次發作而增加，總的來說，幾乎80%的患者一生中至少經歷一次復發。復發的可能性隨每一次發作而增加，而發病年齡越大，預后越差[1]。除對個人健康具有極大的破壞性外，2008年，世界衛生組織已將嚴重抑郁癥列為全球疾病負擔的第三大原因，并預測該疾病將在2030年排名第一[2]。

1 抑郁癥相關發病機制

1.1 失眠與炎癥

美國一些學者認為影響抑郁癥發生的最具代表性的兩大生物學行為因素為失眠和炎癥。實驗數據表明，失眠與炎性標記物的增加有相關性,包括C反應蛋白和白細胞介素6可預測抑郁癥發作。且每晚少于6小時或超過8小時的睡眠也會導致全身性炎癥水平增高，證實了抑郁癥的二次打擊模型。當失眠與炎癥狀態同時發生時，炎癥本身可增加抑郁的風險[3]。

1.2 生命早期應激與巨細胞病毒感染

生命早期應激是精神障礙發生發展的又一重要因素，但其具體生理病理學機制未有足夠文獻證據加以闡釋。而巨細胞病毒感染在機體免疫抑制的情況下可能會產生一些負性結局，如抑郁、神經退化等。美國Ford學者將此方面的研究結果發表在JAMA Psychiatry中。研究發現，有更多生命早期應激暴露背景的患者有更高的巨細胞病毒陽性檢出風險，有更多軀體和性虐待暴露史的患者更可能出現巨細胞病毒感染，由此看來，應激期巨細胞病毒感染和后期激活可能是生命早期應激參與精神障礙疾病發生發展的一大因素。同時也說明，一些可以控制巨細胞感染的抗病毒藥也可作為一特殊的抗抑郁劑以改善抑郁癥患者的預后[4]。

1.3 應激與遺傳

此外，有學者通過研究5-HTT基因多態性和應激對抑郁癥預后的影響探討了抑郁癥應激與遺傳的關系，此研究結果發表在2003年Science雜志中。研究發現，如果個體的基因型為短/短等位基因（S/S）,在遭遇較多應激事件時患抑郁癥的風險較高。證明個體患抑郁癥是應激與遺傳相互作用結果[5]。

1.4 生物學因素

導致抑郁癥的主要生物學因素有下丘腦-垂體-腎上腺皮質（HPA）軸功能紊亂、神經發生降低、氧化應激、神經營養因子失衡等，這些因素相互利用，導致細胞凋亡、神經元的生存受到抑制，從而使機體對負性事件的敏感性增強或發生治療抵抗[6]。

2 抑郁癥與睡眠障礙及認知損害的相關性

眾所周知，抑郁癥的臨床癥狀較為豐富，包括心境低落、快感缺乏、意志活動減退、思維障礙以及軀體癥狀等。但認知障礙往往被忽視，另外，睡眠障礙在對抑郁癥患者進行病情評估時被作為一個重要的衡量因素。因此，對于抑郁癥患者認知及睡眠障礙進一步的研究，有助于我們提高對抑郁癥的理解，更好的促進患者疾病康復。

2.1 抑郁與失眠

抑郁癥發病期間常伴隨失眠癥狀，近十年，我們對失眠的概念有了重新的認識，過去認為，失眠癥狀如果沒有與臨床相關的其它精神疾病或醫學疾病共同存在的話，會把失眠作為一種原發疾病，否則，會將其視為一種繼發疾病。然而，許多臨床病例表明，失眠癥狀也可以在抑郁癥首次發病的數年前便存在，因此，許多臨床工作者和科研人員常把失眠“共病”抑郁作為臨床診斷。由此可見，失眠和抑郁癥存在密切的關聯，現如今，失眠不僅被看作是抑郁癥的一種癥狀，而且更可能是抑郁癥的先兆。C.Baglioni在2011年一項關于失眠是抑郁癥的預測因素的縱向流行病學研究的薈萃分析中提到，與沒有睡眠障礙的人相比，失眠的非抑郁癥患者患抑郁癥的風險是前者的兩倍，因此，對睡眠障礙的患者早期治療可能降低患抑郁癥的風險，并被認為是精神衛生保健領域的一種有益的一般預防策略[7]。另一項關于失眠與抑郁風險的前瞻性隊列研究的薈萃分析也表明，失眠與抑郁風險的增加具有顯著相關性，這對有睡眠障礙的非抑郁癥個體預防抑郁癥發生具有重大意義[8]。美國匹茲堡大學醫學院精神病學系晚期情緒障礙干預研究中心和臨床神經科學中心在2000年發表了一篇綜述，文章提及慢性失眠是是多種精神疾病發展的危險因素，其中包括抑郁癥在內，也是抑郁癥發作的前驅癥狀、抑郁癥的后果或并發癥（伴隨癥狀），通常在臨床發作后作為殘留癥狀持續存在，并且是長期病程和治療反應的預后指標。在抑郁癥治療后，失眠癥狀通常會消失，但也能持續存在，這表明它很容易受到抑郁癥復發或癥狀再現的影響。失眠與抑郁癥為雙向關系，它們互為因果。有效治療慢性原發性失眠可能會降低抑郁癥發病率，而抑郁癥后的失眠治療可能會降低抑郁癥復發的風險[9]。

2.2 抑郁與認知

此外，抑郁與認知也有著密切的聯系，認知功能又稱神經認知功能，是人腦對信息分辨、整合、加工處理的能力，包括視覺追蹤、工作記憶、邏輯推理、計劃能力等。2019年5月，王箐在青年學者雙周論壇作了名為“中國21世紀的經濟增長和精神健康”的報告，報告中講述她的研究使用了2011,2013和2015年CHARLS對17000名45歲或以上成年人進行三次連續調查數據，分析了中國經濟狀況和心理健康之間的關系，結果顯示：中國人均GDP增長與心理健康惡化呈負相關，具體表現為抑郁癥狀得分較高、認知損傷和對生活滿意度下降。這引發我們進一步的思考，即抑郁癥和認知之間是否存在某種特定的關聯？Rose EJ研究認為，抑郁癥認知障礙表現為以下幾個方面：執行能力、注意力、記憶力、精神運動性行為變化（激越或遲滯）、信息處理[10]，主要表現為執行功能、注意力、記憶力。執行功能即控制、整合認知行為的能力。研究發現，抑郁癥患者學習、歸納規律的能力普遍降低，像常人一樣進行有效迅速的邏輯判斷對他們來說是困難的。在注意力方面表現為注意力集中困難，注意時間短暫或固定于病態觀念或妄想。研究發現，抑郁癥患者在執行復雜的注意搜尋時，他們的選擇性注意反應時間長于正常人群。記憶力則表現為短時及瞬間記憶力下降，自由聯想、粗質回憶和再認困難。研究發現，其中，后兩者的缺陷程度與抑郁程度呈顯著相關性[11]。Papakostas 等人STAR*D研究結果顯示，在基線患者中，有89.6%的患者都存在注意力集中困難等認知癥狀[12]。功能性磁共振成像分析也表明：與對照組相比，抑郁癥患者的海馬旁回和海馬活化程度升高，這可能是抑郁癥患者發生記憶改變的機制[13]。而且在DSM-5和ICD-10的診斷標準中，認知癥狀是抑郁癥診斷標準的重要條目。另一項納入112名老年抑郁癥患者的研究結果顯示：更嚴重的認知癥狀（執行功能）與更低的臨床治愈和更長的治愈時間存在顯著相關性[14]，H.J.Conradi等人對于267名患者隨訪3年的研究結果提示：在整個隨訪期間，認知癥狀的持續時間長于其他的殘留癥狀（包括精力缺失、興趣減退、飲食問題、無價值感等）[15]，而殘留的認知癥狀又是抑郁癥復發的風險因素之一，Saragoussi D的PERFORM的研究結果也證明了這一點[16]。且認知功能改善常晚于其它抑郁癥狀的改善，即使抑郁癥好轉，但認知癥狀也可能同失眠一樣作為殘留癥狀持續存在，導致患者處理工作事務的能力降低，影響社會功能的恢復。抑郁癥患者認知功能損害涉及到感知、思維、 學習、注意、記憶和執行等多方面，因此，改善認知功能也將助于社會功能的恢復。隨著對抑郁癥認識的逐漸深入，對于只改善抑郁癥狀的治療模式的傳統觀念將逐漸被淡化，更多的專家學者和臨床工作者將把抑郁癥患者認知功能的恢復放在比改善抑郁癥狀更為重要的位置[17]。

3 青少年抑郁癥

青少年抑郁癥是一種普遍的致殘性疾病，往往預示著成年后會出現慢性和復發性疾病和損傷。近年來，抑郁癥發病呈現低齡化趨勢，青少年時期患抑郁癥的患者逐年增多，并伴有較強的自殺觀念，從而誘發自傷及自殺行為[18]。且大多數患有抑郁癥的成年人回憶起他們首次抑郁發作是在青少年時期[19]，青少年抑郁癥大部分的癥狀會延續到成年時期，然后發展成為成年人的抑郁障礙，甚至可以認為青春期抑郁癥是成年抑郁癥的早發亞型，這也提示青少年抑郁癥預后較差。在青春期出現抑郁障礙意味著大量心理問題也極有可能出現在成年期[20]。此外，青少年發病具有特別高的慢性復發和終生社會功能減退的風險[21]。而青少年抑郁的臨床表現往往又不典型，部分青少年抑郁癥以睡眠障礙作為首發癥狀，青少年睡眠障礙同樣會增加患抑郁癥的風險，抑郁癥也同樣可以引發睡眠障礙。阮曉鶯對100例青少年抑郁癥患者進行睡眠障礙分析，得出結論，青少年抑郁癥患者存在睡眠障礙，且睡眠障礙與病情嚴重程度相關[22]。至于認知障礙，在成年抑郁癥已得到了證實，但對于青少年認知功能的研究相對較少，一些學者對青少年腦網絡進行了研究，其中認知控制網絡負責注意主導的認知功能以及對情緒反應至上而下的調控[23-24]，一些研究者在認知控制網絡方面發現了與健康人群的差異，認知控制網絡中的背外側前額葉與顳葉、頂葉、扣帶回中部、島葉、前扣帶回的功能連接性降低[25]。且有研究表明，青少年抑郁癥患者在完成執行注意力測驗時反應速度較正常人群慢[26]。綜上所述，抑郁癥的這些特征清楚地表明，早期對青少年抑郁癥進行有效的干預是必不可少的。因此，充分了解青少年抑郁癥的起病特征及病情演變，對青少年抑郁癥的治療和預后具有重大意義。

4 抑郁治療新進展

抑郁癥的治療目標是提高臨床治愈率，盡可能的減少病殘率和自殺率，提高生活質量，恢復社會功能及減少復發風險。眾所周知，抗抑郁藥物為目前治療抑郁癥的主要治療方法，包括SSRI藥物（選擇性5-HT再攝取抑制劑），去甲腎上腺素（NA）及5-HT重復攝取藥物，NA及重復攝取藥物（NDRIS）等。除外抗抑郁藥物治療外，新的研究領域使抑郁癥的治療邁向了更高層次的臺階。

4.1 認知行為治療（CBT）及激活療法（BA）

抑郁癥的治療還可采用心理治療，而療效最確切的屬認知行為治療（CBT），CBT指通過改變個人負性思維、信念及行為的方式以改變其不合理認知從而改善心理障礙的一大類心理治療方法，它包括認知治療和行為治療。CBT可有效緩解患者的抑郁癥狀，減少藥物可能相關的自殺風險及復發率，可作為部分兒童及青少年患者的首選。CBT在治療輕到中度抑郁癥時可達到與藥物治療同樣的療效，在中到重度抑郁癥的治療中，CBT聯合藥物比單純藥物治療效果更佳[27]。但CBT通常操作復雜且價格昂貴。David Richards2016年7月在《柳葉刀》發表的一項新的研究發現，抑郁癥可以通過更簡單的行為激活療法（BA）治療，該治療方法成為認知行為治療更直接的替代方法，患者可進行一些愉悅感和掌控感較高的活動以激活他們的行為，在增加積極強化作用的同時改善社會退縮行為，使患者重新回到正常的工作生活中。行為激活療法擁有與認知行為療法同樣有效，同時較經濟、操作更為簡便的優點，可使得更加廣泛的開展心理治療[28]。

4.2 超級化激活環核苷酸門控陽離子通道——HCN蛋白通道

此外，最近有研究者在大腦中發現了一個蛋白，即超級化激活環核苷酸門控陽離子通道（HCN蛋白通道），因為其可以調節神經元興奮性，故研究者利用基因療法對該蛋白進行干預，阻斷HCN通道以實現抗抑郁的效果，但系統性阻斷HCN通道會有強心作用，導致相關不良反應的產生，研究人員發現，敲除HCN通道中的TRIP8b蛋白會消除強心的作用不影響心臟，同時起到抗抑郁的作用[29]。

4.3 全身冷凍療法

另有新的研究表明，輔助性全身冷凍療法可能會對抑郁癥的改善有著額外的幫助。治療條件是需讓身體在極短時間內處于極低的溫度下，在目前對50多名已經接受抑郁癥治療的患者進行的隨機研究中，每天接受真正全身冷凍療法的患者，以該方式連續進行10天，結果顯示無論是抑郁評分、還是情緒、動機以及睡眠質量方面都有明顯的改善。相比較而言，那些只接受低溫，而非冷凍療法的患者抑郁相關癥狀改善欠佳。但冷凍療法在抑郁癥中的治療機制似乎不明確[30]。

5 總結

抑郁癥對個人產生巨大影響，造成巨大的經濟負擔，而抑郁癥表現為多種形式，并伴有不同癥狀的組合，這使得發現抑郁癥更加困難，這意味著需要作出更大的努力來提高其診斷和管理。然而，我們對抑郁癥的病因、發病機制、臨床癥狀的認識還不夠全面，到目前為止還沒有提供足夠的認識來開發更有效的治療方法，抑郁癥與認知、失眠癥狀的關聯可以從發病機制、診斷標準、對于治療結局的影響、殘留癥狀、對于復發的影響和對于社會功能的影響等多個方面、多個維度加以理解。抑郁癥的發生是生物、社會、心理因素相互作用的有結果，抑郁癥可以出現在任何年齡階段，但往往首發是在青春期，抑郁癥的早期預防、早期干預和有效管理都是至關重要的目標，針對這些目標，我們必須更全面的認識抑郁癥所表現出的臨床癥狀背后的含義，更應該理解抑郁癥的治療應該是更全面的癥狀控制，以更有效的達到臨床治愈、促進社會功能恢復以及降低復發風險。