皮肌炎與腫瘤

溫惠凱，劉暘

（內蒙古醫科大學，內蒙古自治區 呼和浩特）

0 引言

皮肌炎是一種以橫紋肌和皮膚慢性炎癥為特征的異質性疾病，多有典型的皮膚表現，如向陽性皮疹（V型征、披肩征）、Gottron疹等，國外報道為（0.5-8.4）/10萬人，發病年齡多在10-15歲及45-60歲之間，我國暫無相關報道[1]。皮肌炎與癌癥之間的聯系自1916年以來就有報道[2]，但關于皮肌炎與癌癥的流行病學特點的研究較少，并且隨著近年來皮肌炎的深入研究，皮肌炎與惡性腫瘤發展有關的肌炎特定特征方面取得了重大進展，其合并惡性腫瘤的影響因素有許多報道，尤其是肌炎特異性抗體，本文通過對皮肌炎合并惡性腫瘤的流行病學特點及其影響因素進行綜述。

1 皮肌炎合并腫瘤的流行病學特征

皮肌炎本來就是一種罕見的疾病，女性患者多發，但是當皮肌炎合并惡性腫瘤時，男性易合并[3],而且全球惡性腫瘤的發生率在6.7%-32%不等[4]。也有報道稱，其皮肌炎患者發生惡性腫瘤的標準發生率（SIR）在2.17至6.5之間波動[5]。Yang等人的一項薈萃分析表明，與未患病人群相比，DM患者的癌癥風險升高了4.5倍[6]。中國臺灣一項大樣本的回顧性研究提出，皮肌炎患者患癌風險為23%[7]；在2000年的一項以新加坡居民為研究對象，關于皮肌炎和無肌病的皮肌炎與惡性腫瘤的回顧性研究（小樣本研究）中報道，不管是經典的皮肌炎患者還是其的特殊類型的無肌病的皮肌炎患者，在人群中的患病率是無差異的（42.8%）[8]。段大興等研究的關于皮肌炎和惡性腫瘤的相關因素表明，在安徽大學附屬醫院就診的新發皮肌炎患者并發惡性腫瘤的發生率為15.38%，且男性皮肌炎患者并發腫瘤的發生率比女性患者高[9]。但是具體我國發病率不詳。

DM合并惡性腫瘤可能在皮肌炎之前，也可能同時或者之后發生。一般在DM發生之前2年或者確診DM之后3年之間，在DM診斷一年后發生惡性腫瘤的風險最高，可達60-70%，隨著時間的推移，發生率在下降，但仍高于正常[10,11]。也有報道稱，如DM合并大腸癌和胰腺癌時惡性腫瘤可能直到DM確診5年后出現[12]。

關于皮肌炎合并惡性腫瘤的死亡率在關于挪威居住人群的隊列研究中有報道，炎癥性肌病隊列的總死亡率為27%（87/326）。其中癌癥（DM）和肺彌散量（DLCO）＜60%（DM）是獨立的死亡危險因素。 DM（標準發生率2.0）增加了患癌風險，同時DM中的卵巢癌比普通人群中更為普遍（8.3%比1.1%）[13]。本報道說明了DM合并惡性腫瘤是增加了患者的死亡風險。

關于皮肌炎合并惡性腫瘤的類型許多相關報道，但是有趣的是，來自不同大陸的個體研究表明，不同人群可能面臨與DM相關不同惡性腫瘤的風險。對于瑞典、丹麥和芬蘭于2001年進行的以住院肌炎患者為研究對象的分析，得出腺癌是皮肌炎患者中最常見的惡性腫瘤的病理類型，且尤其以卵巢癌（SIR 10.5），肺癌（SIR 5.9）和乳腺癌（SIR 2.2）多發，血液系統腫瘤在DM患者中不常見[4]。但是在澳大利亞南部的研究隊列中[14]，血液系統惡性腫瘤是DM診斷之前，診斷之后或被診斷時最常見的癌癥類型。我國齊蕊對2012年-2015年就診于鄭州大學第一附屬醫院的337例皮肌炎患者進行了回顧性分析，得出皮肌炎患者伴發惡性腫瘤，以肺癌、胃癌、乳腺癌較常見[3]；也有研究通過對亞洲國家(包括中國、香港、新加坡及韓國)所有肌炎和惡性腫瘤的回顧分析顯示[15]，鼻咽癌和肺癌是最常見的惡性腫瘤類型，其次是乳腺，結腸，胃和肝膽道惡性腫瘤。而在歐洲和北美隊列中最普遍的卵巢癌，在亞洲國家卻不常見[5]。這強調了這樣一個事實，即不同人群中不同的癌癥流行病學可能會影響特定類型的惡性腫瘤與DM之間的關聯。

2 皮肌炎合并惡性腫瘤的影響因素

對于皮肌炎合并惡性腫瘤的影響因素，一些研究及薈萃分析[3,16,17]顯示：對于皮肌炎患者來說，其年齡、性別、皮膚壞死、吞咽困難、關節炎、彌漫性間質性肺疾病（ILD）會影響DM患者的癌癥的易感性，其中老年、男性、皮膚壞死及吞咽困難是皮肌炎患者患癌的危險因素，而ILD及關節炎對于皮肌炎合并腫瘤來說是保護因素即皮肌炎患者伴發關節炎或ILD是不太可能并發惡性腫瘤。

隨著對炎癥性肌病研究，我們知道了自身免疫在皮肌炎發病中起著作用，并且認為靶向重要細胞內蛋白的肌炎特異性自身抗體是有助于診斷和預后的關鍵生物標記物。近年來，在成人和青少年患者中，發現許多新型肌炎自身抗體，皮肌炎患者中常見的包抗 TIF1-γ、抗 NXP2、抗 MDA5、抗 SAE、抗 Mi-2[18]。許多學者發現它們中一些與惡性腫瘤有關。

抗轉錄因子1-γ（抗TIF1-γ）是Targoff等人和Kaji等人分別在2006年和2007年鑒定出的針對155kDa蛋白的自身抗體[19-20]。Trallero-Aro-guuas等人薈萃分析證實，抗TIF1-γ診斷癌癥相關DM的綜合敏感性和特異性分別為78%（95%CI 45-94%）和89%（95%CI 82-93%）[21]，這說明抗TIF1-γ自身抗體可能與DM患者的癌癥有關；在國外關于抗TIF1-γ與DM的綜述及薈萃分析指出，抗TIF1-γ是DM患者合并惡性腫瘤的高危因素[22]。李珊珊及葛永鵬等人對我國特發性炎癥性肌病患者肌炎特異性自身抗體的光譜及臨床意義研究得出，抗TIF1-γ是腫瘤相關性肌炎（包括皮肌炎）獨立的危險因素[23]。一項意大利的相關研究顯示，抗TIF1γ的強陽性一般在有兩種癌癥的個體中出現，而在無惡性腫瘤或霍奇金淋巴瘤已緩解7年的個體中，該抗體一般表現為陰性或低滴度[24]。通過以上我們可以證明，抗TIF1-γ陽性是皮肌炎患者并發惡性腫瘤的高危因素。

抗核基質蛋白-2（nuclear matrix protein 2，NXP2）抗體是參與調節轉錄作用的核基質蛋白2的靶抗體，又叫抗MJ抗體[25]。在國外的一項相關研究中提出，合并抗NXP2陽性患者DM患者，一般臨床肌無力癥狀更嚴重，皮下水腫易出現，同時也證明了抗NXP-2陽性DM患者與一般人群相比具有更高的惡性風險。具體來說，我們的抗NXP-2患者隊列在診斷DM的三年內并發了5例癌癥，而在在我們在預期情況下應少于2例，但是本研究未發現抗NXP2抗體陽性和陰性的DM患者之間的癌癥發生率在統計學上有顯著差異[26]。Fiorentino等人在31%的癌癥相關性肌炎患者中發現了抗NXP2自身抗體，并且在單變量分析時發現抗NXP2與他們整個肌炎人群中的癌癥之間存在顯著關聯（P=0.04）。有趣的是，該關聯的比值比（OR）比抗TIF1-γ和惡性腫瘤之間有據可查的關聯更高（2.5比1.9）。當數據按性別分層并經多變量分析時，發現抗NXP-2自身抗體僅在男性中與癌癥風險增加相關（OR5.8，95%CI 1.4-24.7，P=0.02）[27]。這些都證明抗NXP2抗體陽性的肌炎患者（也包括皮肌炎），尤其是男性中，與惡性腫瘤相關。所以說，抗NXP2陽性男性皮肌炎患者是皮肌炎患者的患癌的高危因素。

抗小泛素樣修飾物活化酶（small ubiquitin-like modifier-1 activating enzyme，SAE）抗體，其最初是由 Betteridge等人描述[28]，首先在歐洲人群中發現，且在歐洲人群中常見[29]，而它在亞洲人群中不常見（2%）[30]。一項關于中國的迄今為止最大樣本研究表明，抗SAE抗體同抗TIF1-γ、抗NXP-2一樣，與皮肌炎患者的癌癥風險增加相關[31]。所以說抗SAE抗體也是皮肌炎患者合并惡性腫瘤的危險因素。

抗MI-2抗體被研究發現其是DM患者的特異性抗體，它在臨床上與一系列皮膚特征顯著相關，包括Gottron丘疹、、日光疹、V型疹、披肩疹及表皮過度生長等，通常具有抗MI-2抗體的患者預后更佳，例如肌肉癥狀更輕，不易并發惡性腫瘤或ILD[19,32]。

通過以上我們發現肌炎自身特異性抗體中，抗TIF1-γ、抗NXP-2、抗SAE抗體均可增加皮肌炎患者的患癌風險，即他們也是皮肌炎患者合并惡性腫瘤的高危因素，甚至有的肌炎自身特異性抗體（如抗TIF1-γ、抗MI-2抗體）與預后相關。

3 結論

本文總結了皮肌炎患者并發惡性腫瘤的流行病學特征，并且隨著肌炎逐漸被大家認識，一些新型的肌炎自身特異性抗體進入我們的視野，使其對皮肌炎患者合并惡性腫瘤的影響有了一定的認識，這為我們在臨床工作中進行篩查惡性腫瘤，避免漏診，提供了依據。