血清癌胚抗原與肺癌關系的研究進展 Δ

胡楠，劉琳，曾媛，焦宗林，金時

哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科，哈爾濱150041

肺癌的發病率和病死率居中國惡性腫瘤首位，5年生存率低于15%[1]。不同病理類型的肺癌在臨床表現、治療方案和預后方面均不相同，病理類型對臨床治療意義重大。約80%的肺癌為非小細胞肺癌（non‐small cell lung cancer，NSCLC）[2]。目前，手術切除仍然是NSCLC的主要治療手段，但術后的復發和轉移可能影響患者的生存期[3]。腫瘤標志物是腫瘤細胞產生的一類特異性物質，可在患者的體液、血清內檢測到，且經治療后，腫瘤標志物水平可呈明顯變化，對肺癌病理類型的鑒別診斷和預后評估具有重要作用[4]。近年來，腫瘤標志物在肺癌診斷中的應用越來越越廣泛，但目前還未發現關于肺癌的特異性抗原，所應用的肺癌標志物均為腫瘤相關物質。目前，臨床用于肺癌診斷的幾種常用腫瘤標志物包括血清癌胚抗原（carcinoembryonic anti‐gen，CEA）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、鱗狀上皮細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC‐Ag）、細胞角蛋白19片段抗原 21‐1（cytokeratin 19 fragment antigen 21‐1，CY‐FRA21‐1），這些標志物各有優勢，并且診斷不同類型肺癌的靈敏度差異明顯。血清CEA作為經典的腫瘤標志物，被廣泛應用于臨床，本文對血清CEA水平對肺癌診斷、治療及預后的意義進行綜述，以期為臨床工作的開展提供參考。

1 CEA簡介

1.1 CEA的發現

血清腫瘤標志物是診斷和評估惡性腫瘤的重要指標，以其檢測快捷、指標靈敏度高而廣泛應用于臨床。目前，CEA是惡性腫瘤診斷與研究中應用廣泛的血清腫瘤標志物之一[5]。CEA是一種具有人類胚胎抗原特異性的酸性糖蛋白，于1965年由Gold和Freedman[6]首先從結腸癌和胚胎組織中提取的一種腫瘤相關抗原，隨后在多種其他類型的腫瘤患者、有多年吸煙史的人群或有某些其他非惡性疾病患者的血液中均可檢測到CEA的濃度升高。由于CEA不明確的特異性使其不能被用于惡性腫瘤的臨床篩查。但一些研究的初步結果指出，肺癌患者CEA的陽性表達率較高，且其指標的變化與肺癌的發生發展、治療預后、復發轉移有一定的相關性，對監測肺癌的治療效果有重要價值[7]。

1.2 CEA的特性

目前，CEA被廣泛應用于多種腫瘤的診斷，具有以下三個特點：①CEA可作為抗原引起患者的免疫反應。②CEA可反映多種腫瘤的存在，是大腸癌、乳腺癌和肺癌相關的廣譜腫瘤標志物，但特異性不強，對腫瘤早期診斷和病理類型的診斷作用不明顯。③僅憑CEA水平升高，無法確定惡性腫瘤是否進展、復發和轉移，且CEA水平高低也不能作為療效的直接判定標準，臨床上偶爾可出現腫塊體積縮小但CEA水平不降低，或腫塊體積增大但CEA水平反而降低的現象[8]。

2 CEA與肺癌

1981年，研究首次報道CEA在肺癌中作用，術前血清CEA水平與臨床分期及預后有關[9]。研究表明，CEA是肺癌相關腫瘤標志物，早期患者血清中CEA的含量明顯高于健康人，晚期患者血清CEA水平則明顯高于早期患者[10]。

2.1 CEA在腫瘤中的表達

CEA通常在胎兒發育時期產生，出生前即停止，因此，健康成年人血清中通常不存在CEA的表達[11]。CEA廣泛存在于內胚層細胞分化而來的腫瘤細胞膜，是一種細胞膜結構蛋白。CEA可參與細胞黏附和調節過程，故CEA表達水平較高的腫瘤細胞遷移和轉移的潛力較高，這可能是由于腫瘤和血管之間的細胞‐細胞黏附造成的結果，因為CEA也可參與非腫瘤細胞的同型和異型相互作用[12]。血清CEA的水平較高也與腫瘤細胞的轉移相關，血清CEA水平可用于監測腫瘤的復發。值得注意的是，血清檢測的CEA水平與疾病進展的具體階段無明確的相關性[11]。

2.2 CEA在肺癌診斷和預后評估中的作用

胸部計算機斷層掃描（CT）的分辨率和靈敏度均較高，已經成為早期肺癌篩查的主要手段，但其在肺癌檢測中的特異度卻不盡如人意[13]，常需與異物、感染、結核等進行鑒別診斷。NSCLC患者血清CEA水平明顯高于健康人和肺部良性疾病患者[14]，且將CEA雙倍界值作為陽性標準時，肺癌的可能性最大[15]。CEA診斷肺癌的特異度和靈敏度均不高，但有研究表明，隨著肺癌臨床分期的增高，CEA水平也呈升高趨勢，且CEA陽性患者遠期生存率明顯低于CEA陰性患者[16]。研究表明，肺癌骨轉移患者的血清CEA水平明顯升高[17]，對疾病的早發現、早診斷有重要意義，為后續的治療和預后評估也提供了保障，以其檢測經濟方便、重復性好等優勢廣泛應用于臨床。

既往研究多關注于CEA水平升高與腫瘤的關系，結果發現，術后CEA水平升高可能是肺癌患者預后不良的重要因素，術后復發轉移患者血清的CEA水平明顯高于無復發轉移患者[18]。還有研究顯示，血清CEA水平較高患者術后的遠處轉移率（38.3%）高于血清CEA水平較低的患者（20.7%），中位生存期、中位無進展生存期均短于血清CEA水平較低的患者[19]。

2.3 CEA與肺癌的手術治療

CEA在肺癌中的特異性表達為肺癌治療方案的擬定和復發轉移的評估提供了依據。研究表明，CEA陽性表達率與腫瘤細胞數量有關，肺腺癌患者CEA的陽性表達率達87%，對腫瘤復發預測的準確率達58%[20]。CEA水平與腫瘤病理類型也存在相關性[21]，研究顯示，與健康人群相比，肺癌患者術前血清CEA水平明顯增高，且術后（1周、1月、3月）血清CEA水平較術前逐漸降低[22]。一項研究比較術前血清CEA水平＞5 ng/ml肺癌患者與≤5 ng/ml肺癌患者的術后復發轉移率差異的研究結果顯示，術前血清CEA水平＞5 ng/ml是肺癌患者術后復發轉移的高危因素[23]。因此，CEA作為肺癌患者術后的常規篩查項目，可以有效地評估預后并預測腫瘤的復發，以指導臨床開展及時有效的個體化治療。

肺癌患者手術聯合術后化療是目前治療肺癌的一線標準方案。隨著化療方案的逐漸個體化及基因分子診斷技術的不斷發展，一些生物分子如CEA、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、切除修復交叉互補基因1（excision repair cross‐complementation group 1，ER‐CC1）、乳腺癌易感基因 1（breast cancer susceptibili‐ty gene l，BRCA1）、β微管蛋白Ⅲ（β‐tubulin Ⅲ）等的表達水平逐漸成為臨床制訂NSCLC患者術后化療方案的重要參考[24‐25]。一項靶向抗腫瘤藥物治療晚期NSCLC的隨機雙盲對照的臨床試驗中，觀察組采用腫瘤靶向藥物甲磺酸阿帕替尼治療，對照組以常規化療藥物培美曲塞與多西他賽治療，結果顯示，治療后，兩組患者血清CEA、VEGF水平均低于治療前，且觀察組患者血清CEA、VEGF水平均低于對照組患者[26]，表明靶向抗腫瘤藥物甲磺酸阿帕替尼可有效降低NSCLC患者血清CEA、VEGF水平，并與疾病治療進程呈相關。由此可見，血清CEA水平可有效預測肺癌患者的臨床療效，這可以成為指導臨床用藥的重要指標。

3 小結與展望

現階段的研究成果表明CEA可輔助診斷肺癌，并進行預后評估，通過特異性地監測血清CEA水平，可能篩選出預后差的高風險患者，從而采取針對性的個體化治療；或者通過監測CEA水平提供有效的術后評估指標，以及時開展相應的后續恢復性治療。隨著醫學研究實踐的進步，生物傳感器[27]、循環腫瘤細胞監測[28]等技術的出現明顯提升了腫瘤標志物在臨床診療過程中的應用價值。CEA作為應用最廣泛的經典腫瘤標志物之一，如何在肺癌的診斷、預后判斷及治療中有效地進一步應用，值得不斷深入研究。