肺癌精準醫療靶點篩查的現狀與趨勢△

沙婭·瑪哈提，迪娜·艾尼瓦爾，肖蕾，包永星，伊利亞爾·夏合丁

新疆醫科大學第一臨床醫學院，烏魯木齊 830011

肺癌是全球常見的惡性腫瘤，2018年全球腫瘤統計結果顯示，全球新增惡性腫瘤約1819萬例，病死960萬例，其中肺癌發病率為11.6%，病死率為18.4%，均居于首位[1]。80%的肺癌患者的5年生存率僅為14%，雖然肺癌綜合診療模式在一定范圍內提高了整體診療水準，但其療效仍不盡如人意[2]。肺癌細胞侵襲轉移的生物學特性意味著外科局部手術治療、放射治療和全身化療對腫瘤細胞的無選擇性，在殺滅腫瘤細胞的同時，也可殺傷人體正常細胞。因此，突破傳統治療模式，探索更為精準的個體化治療方案，進一步提高肺癌診療水準成為必然趨勢。

隨著對肺癌全基因組的不斷了解，多個可用于治療的特異性靶位點相繼問世，如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK），ROS1，c-met等驅動基因，且有多種靶向治療藥物已被批準用于臨床或正在進行臨床試驗，肺癌的診療已經進入精準時代[3]。本文對肺癌的精準醫療模式進行總結，并對未來可能的治療方向提出設想，進一步探討該領域可能的發展方向。

1 肺癌精準醫療的靶點

EGFR通路抑制劑為肺癌精準醫療開辟了新道路，是首個被發現的肺癌驅動基因，約85%的EGFR突變位點位于開放閱讀框第21號外顯子的L588R位點及第19號外顯子的E746_A750位點，亞裔晚期肺腺癌患者中EGFR突變率較高，可達54%，而于非亞裔地區僅17%的患者存在EGFR突變[4]。IPASS研究結果顯示，吉非替尼一線治療EGFR突變肺癌患者的無進展生存期（progressionfree survival，PFS）明顯長于化療組患者，PFS可延長7～13個月[5]，該結論在后續大量臨床研究均得到驗證，因此，指南明確推薦表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）可作為EGFR突變的晚期肺腺癌患者的首選治療方案。目前，耐藥一直是靶向治療的瓶頸，一線EGFR-TKI治療一般于1年內發生耐藥，其中40%～60%患者由T790M外顯子突變導致。奧希替尼為耐藥肺癌患者帶來了新希望，Sheng等[6]比較奧希替尼和含鉑兩藥方案治療EGFRT790M突變陽性的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSLCL）患者的療效及安全性，結果顯示奧希替尼組患者的客觀緩解率和PFS均明顯優于傳統化療組患者。FLAURA研究結果顯示，奧希替尼一線治療EGFR突變陽性NSCLC患者的PFS明顯長于一代EGFR-TKI藥物，使之成為一線治療EGFR19Del/21 L858R突變陽性患者的首選藥物[7]。同時，ARCHER-1050試驗結果顯示，與吉非替尼組患者比較，達克替尼組患者的PFS延長了5.5個月，使二代EGFR-TKI藥物達克替尼成為一線治療EGFR19Del/21 L858R突變的另一可選藥物[8]。相關研究顯示，與一代EGFR-TKI及化療比較，奧希替尼可更好的穿透血腦屏障，從而更好的控制腦轉移灶[9]。

奧希替尼耐藥后應怎樣調整后續方案呢？奧希替尼耐藥發生與競爭性耐藥性機制與旁路活化途徑相關，T790M缺失、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、c-met擴增及 C797S、L798I、L792、L718、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog，BRAF）Ⅴ600E位點突變等均可引起耐藥[10]。Niederst和Engelman[11]相關研究顯示，若C797S突變與T790M突變處于不同的等位基因，聯合使用一代及三代EGFR-TKI可取的良好的臨床獲益，若兩者處于相同的等位基因，則無療效獲益。新研發的第四代EGFR-TKI藥物——EAl045，是一種EGFR變構抑制劑，在一項小鼠模型實驗中，聯合使用EAl045和西妥昔單抗，可使L858R、T790M及C797S位點突變陽性的小鼠體內腫塊明顯縮小[12]，此結果為后續治療提供了新的思路。研究顯示，因c-met擴增所致的奧希替尼耐藥患者約占30%，后續使用克唑替尼聯合EGFR-TKI獲得了良好的臨床獲益[13]。近年來，靶向藥物用于術后輔助治療再度掀起熱潮，SELECT研究及ADJUⅤANT研究將靶向藥物作為EGFR突變的可切除肺癌患者的術后輔助治療方案，結果顯示，術后輔助靶向治療患者的無復發生存期明顯長于標準化療組患者[14]，但尚未得到這兩項研究的總生存期（overall survival，OS），若OS也可獲益，則可進一步推動靶向術后輔助治療的方向發展。

ALK突變通常與EGFR基因相斥，極少雙驅動基因共存。2017年，歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）公布的研究對比了克唑替尼與培美曲塞治療肺癌的臨床療效，價格顯示，靶向治療可明顯提高患者疾病緩解率，治療開始時使用克唑替尼可使客觀緩解率高達74%，即使在一線化療治療失敗后，克唑替尼的客觀緩解率也超過60%，PFS達7～9個月[15]。表明在肺癌治療過程中，明確驅動基因，針對驅動基因使用靶向藥物是肺癌治療的必選方向。朱禮陽和于忠和[16]研究顯示，二代ALK-TKI藥物艾樂替尼一線治療NSCLC患者的PFS達25個月（比克唑替尼延長近一倍），緩解率為76%，表明艾樂替尼用于晚期ALK突變陽性的NSCLC明顯優于克唑替尼，且艾樂替尼具有絕對的中樞控制優勢，接受克唑替尼治療的患者發生腦轉移后可直接應用艾樂替尼治療。相關研究進一步發現，第三代ALKTKI藥物——勞拉替尼，作為一線及二線藥物治療ALK突變陽性的NSCLC患者的客觀緩解率分別高達90%和69%，對使用多種TKI聯合化療的后線治療，其客觀緩解率依舊可達39%[17]，表明勞拉替尼可以作為ALK耐藥患者的最終選擇。

ROS1融合基因最初在多形性膠質母細胞瘤中以FIG-ROS1易位的形式被發現，隨后發現其在膽管細胞癌、卵巢癌、胃癌及肺癌中均有表達[18]。研究發現，SLX34A2-ROS1、CD74-ROS1、TPM3-ROS1、SDC4-ROS1、EZR-ROS1、LRIG3-ROS1、FIG-ROS1、KDELR2-ROS1及CDCD6-ROS1等9種ROS1不同形式的融合基因在肺癌的增殖轉移中有重要作用，其中CD74-ROS1最為常見[19]。雖然ROS1融合基因在肺癌中的檢出率極低，但在EGFR及ALK表達陰性的肺腺癌患者中，其檢出率可達11%[20]。美國綜合腫瘤網絡中心（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）提示，對于ROS1融合基因突變陽性患者可用克唑替尼治療，然而相關報道提示，使用克唑替尼的NSCLC患者短期內可出現疾病進展，經對比后發現ROS1互補DNA（complementary DNA，cDNA）中第6094核苷酸發生突變，此時使用色瑞替尼仍可對發生突變的ROS1陽性肺癌患者有較好的治療效果，表明色瑞替尼可能會更好的與ROS1作用靶點相結合，阻斷ALK通路活性[21-23]。

Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）基因是大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）家族成員，在肺腺癌患者中突變率高達20%～25%，在肺鱗狀細胞癌中的突變率約為4%，其發生突變的位點多變，靶向藥物研發存在困難[24]。KRAS基因突變表明較差的化療及放療效果，且患者的生存期更短。由于藥物研發困難，因此，KRAS的下游基因BRAF成為研究熱點。BRAF基因是絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）信號通路關鍵分子，屬于KRAS下游基因，可調控腫瘤細胞的生長與凋亡。在肺腺癌患者中BRAF的突變率約為1%～3%，且女性吸煙者最為明顯，通常與KRAS、EGFR互斥[25]。目前，索拉非尼是第一代BRAF基因抑制劑，但臨床實驗表明單藥治療效果有限。近期關于曲美替尼治療BRAF的臨床實驗正在進行中，效果仍需不斷觀察。

2 肺癌精準醫療的現狀

在肺癌的精準醫療中，分子診斷先行，EGFR、ALK均已被國際指南列入必須檢測的項目，同時近年來新的熱點分子程序性死亡受體1（programmed cell death1，PDCD1，也稱 PD-1）、程序性死亡受體配 體 1（programmed celldeath 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）成為新的抗腫瘤活性焦點分子，再度掀起抗腫瘤治療的革命。PD-1表達于成熟T細胞膜，與腫瘤細胞的PD-L1結合，具有抑制T細胞活性，降低T細胞抗腫瘤作用。PD-1/PD-L1抑制劑即通過阻止PD-1與PD-L1的結合，解除T細胞受抑制狀態，從而恢復T細胞活性，殺滅腫瘤細胞[26]。數據顯示，NSCLC患者中PD-L1陽性表達率高達66%[27]。研究顯示，派姆單抗（PD-1單抗）聯合化療（聯合組）一線治療肺癌患者的ORR高達47.6%，高于單純化療患者的ORR為18.9%，聯合組患者的中位PFS也延長了近1倍，因此，派姆單抗聯合培美曲賽一線治療非鱗狀NSCLC患者（EGFR及ALK陰性），且無需考慮PD-L1表達情況，此研究成功打響了免疫與化療聯合治療肺癌的第一槍[28]。隨后KEYNOTE024及CHECKMATE026的研究結果均表明，PD-1陽性表達率高的患者的腫瘤緩解率高[29]。近年來，放療聯合免疫治療備受矚目，放療可使腫瘤細胞的PD-L1及T細胞的PD-1表達上調，PACIFIC研究結果顯示，同步放化療后聯合德瓦魯單抗（PD-L1抑制劑）維持治療局部晚期（Ⅲ期）NSCLC患者接受組患者的PFS為17.2個月，明顯長于不聯合免疫治療組患者的5.6個月），該研究將繼續報告第2個主要終點OS的結果，表明接受放化療聯合免疫治療的Ⅲ期肺癌患者臨床獲益明顯[30]。目前關于PD-1/PD-L1檢查點抑制劑的應用效果多基于臨床實驗，大規模、多中心的臨床實驗正在進行中[31]。

其他免疫治療方案，如細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4），主要作用于T細胞活化早期，與抗CTLA-4結合后，可抑制其介導的免疫抑制，使T細胞持續活化，從而發揮抗腫瘤效應，CTLA-4抑制劑是最早的免疫檢查點抑制劑，應用于臨床中具有代表性的藥物為伊匹單抗及曲美力單抗[32]。細胞因子治療也是免疫治療的一種，目前白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）活化T細胞殺傷腫瘤的研究正處于Ⅱ期臨床實驗中，更多更深入的有關細胞因子的治療將進一步推進此領域的發展。

3 創新研究引領肺癌未來治療方向

從精準醫療的提出至今，中國和許多其他國家一樣，逐漸在臨床研究和藥物研發方面取得了重大進展，且中國的研究也為全球精準醫療的持續發展做出了重要貢獻，根據亞洲人種的特殊性進行實驗，填補了人種空白，合成新的具有良好相關的靶向制劑，并將其應用于臨床。

在免疫治療方面，目前正在開展的多中心、國際的PD-1/PD-L1抑制劑研究，研究表明，多西他賽二線治療已經被PD-1單抗超越，免疫治療的出現與逐漸發展，也為腫瘤患者帶來了更多選擇[33]。免疫單藥治療、免疫治療聯合放化療、免疫治療聯合抗血管生成靶向藥物等均獲得了滿意的臨床獲益，但免疫治療仍有許多關鍵點需要攻克，如免疫治療聯合化療是否需要進行人群選擇，二者聯合時如何選擇化療及免疫藥物，分子標志物表達于腫瘤細胞膜還是淋巴細胞膜，PD-1與抗血管生成藥物相互結合提高臨床療效尚缺乏大量臨床數據驗證等。此外，腫瘤細胞膜上的分子靶點很多，仍需要更多的靶向藥物研發。

對于沒有驅動基因表達的肺癌患者，目前仍主要以化療作為主要的治療方法，更為有效的治療方法仍需不斷探索?？寡苌伤幬锸悄壳坝糜跊]有驅動基因突變的NSCLC的主要治療方式，既往臨床研究已經證實了貝伐珠單抗聯合鉑類一線治療NSCLC的療效。一項EGFR-TKI聯合貝伐珠單抗治療EGFR突變肺癌患者的臨床研究結果顯示，其PFS得到延長，但尚未得到總生存期獲益的相關證據[34]。抗血管生成藥物與化療藥物不同，無明顯的治療周期上限，可反復使用，且三四線藥物治療后仍需要抗血管生成。目前，國內一項阿帕替尼治療EGFR陰性的NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究始于2015年，有望在短期內得到回饋[35]。

4 小結與展望

肺癌是首先應用精準醫療的腫瘤之一，肺癌的發生發展機制更為復雜，其精準醫療可用于更多的腫瘤，以點及面，在臨床實踐和不斷探索研究種將靶點更加細化，探尋腫瘤發生、發展及耐藥機制，將研究與治療相結合，相信精準理念指導下靶向治療可為腫瘤治療帶來新的福音。