乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌合并廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌成分患者的臨床特征及預(yù)后的影響因素分析

羅铦，許思哲，李凡

廣安市人民醫(yī)院燒傷整形甲狀腺乳腺外科，四川 廣安 638000

浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌包括球形細(xì)胞癌、單純癌、硬癌等，起源于乳腺導(dǎo)管上皮[1]，且形態(tài)各異，無規(guī)律性結(jié)構(gòu)特征。保乳手術(shù)治療浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的效果較好，且保乳手術(shù)患者術(shù)后4年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為2%～3%。研究發(fā)現(xiàn)，廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌成分（extensive intraductal components，EIC）是乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌復(fù)發(fā)的高危因素。本研究探討乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌合并EIC患者的臨床特征及預(yù)后的影響因素分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年4月至2015年2月廣安市人民醫(yī)院收治的女性乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；經(jīng)病理檢查、磁共振成像（MRI）檢查確診為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，且為單側(cè)發(fā)病；術(shù)后病理證明完全切除病灶，無陽(yáng)性切緣；無其他惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料缺失或失訪；初診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；導(dǎo)管原位癌或其他浸潤(rùn)性癌。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入120例女性乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者，年齡27～71歲，平均（46.8±3.2）歲。根據(jù)病理結(jié)果EIC陽(yáng)性情況（EIC陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)：健康組織中出現(xiàn)散在灶性分布導(dǎo)管原位癌或在浸潤(rùn)性癌鄰近組織內(nèi)出現(xiàn)導(dǎo)管原位癌；乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌內(nèi)導(dǎo)管原位癌占比超過25%；導(dǎo)管原位癌合并微浸潤(rùn)）分為EIC陽(yáng)性組（n=62）和EIC陰性組（n=58）。EIC陽(yáng)性組患者年齡27～71歲，平均（46.7±3.1）歲；EIC陰性組患者年齡27～71歲，平均（46.8±3.3）歲。兩組患者年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測(cè)方法和判定標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均接受保乳手術(shù)治療，完整切除原發(fā)病灶，原發(fā)灶切除時(shí)，距離腫瘤邊緣＞5 mm處離斷取材組織，切取2～3 mm厚組織做成標(biāo)本，顯微鏡下觀察切緣受累情況，保證切緣陰性。腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性患者需清掃腋窩淋巴結(jié)，前哨淋巴結(jié)活檢腋窩淋巴結(jié)陰性者，需豁免腋窩淋巴結(jié)清掃。病理檢查評(píng)估腋窩淋巴結(jié)清掃結(jié)果，評(píng)估腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)。En Vision免疫組織化學(xué)法檢測(cè)兩組患者的ER、CK5/CK6、HER2、PR陽(yáng)性表達(dá)情況，檸檬酸抗原修復(fù)，二氨基聯(lián)苯胺（diaminobenzidine，DAB）顯色，蘇木素對(duì)比染色，評(píng)估免疫分型。細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜著色判定為CK5/CK6陽(yáng)性。免疫分型判定標(biāo)準(zhǔn)：管腔A型，雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽(yáng)性和（或）孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽(yáng)性，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性；基底細(xì)胞樣型，PR陰性、ER陰性、HER2陽(yáng)性，CK5/CK6陽(yáng)性；無法分型，ER陰性、PR陰性、HER2陰性、CK5/CK6陰性。

1.3 隨訪方法

按照中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范和美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南為患者制訂靶向治療、個(gè)性化內(nèi)分泌治療、化療、放療方案，乳腺癌手術(shù)當(dāng)天開始，采用門診、電話、信訪定期復(fù)查方式對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，術(shù)后前2年每3個(gè)月隨訪1次，術(shù)后第3～4年每半年隨訪1次，評(píng)估兩組患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況及影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者術(shù)后4年內(nèi)復(fù)發(fā)影響因素采用Logistic回歸分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EIC陽(yáng)性組和EIC陰性組乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者臨床特征的比較

EIC陽(yáng)性組和EIC陰性組乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者年齡、化療情況、HER2表達(dá)情況、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、脈管侵犯情況、Ki-67表達(dá)、PR表達(dá)、ER表達(dá)情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、CK5/CK6表達(dá)情況、免疫分型情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 EIC陽(yáng)性組和EIC陰性組乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者臨床特征的比較

2.2 乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者4年內(nèi)復(fù)發(fā)影響因素的單因素分析

120例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌伴EIC患者中，術(shù)后4年內(nèi)復(fù)發(fā)26例，復(fù)發(fā)率為21.67%。單因素分析結(jié)果顯示，不同年齡、化療情況、HER2表達(dá)情況、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)情況、脈管侵犯情況、PR表達(dá)和ER表達(dá)情況乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者術(shù)后4年內(nèi)復(fù)發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、合并EIC、CK5/CK6陽(yáng)性、免疫分型為基底細(xì)胞樣型乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者術(shù)后4年內(nèi)復(fù)發(fā)率均高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、未合并EIC、CK5/CK6陰性、免疫分型為管腔A型或無法分型患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者術(shù)后4年內(nèi)復(fù)發(fā)影響因素的單因素分析

2.3 乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者術(shù)后4年內(nèi)復(fù)發(fā)影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、EIC情況、CK5/CK6表達(dá)情況、免疫分型情況作為自變量，術(shù)后4年復(fù)發(fā)情況作為因變量納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、合并EIC、CK5/CK6表達(dá)陽(yáng)性、免疫分型為基底細(xì)胞樣型是乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者術(shù)后4年復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表3）

表3 乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者術(shù)后4年內(nèi)復(fù)發(fā)影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌腫瘤細(xì)胞形態(tài)不一，部分病理類型為非特殊性導(dǎo)管癌的亞型，即浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌伴EIC浸潤(rùn)[3]。部分腫瘤間質(zhì)可表現(xiàn)為明顯的玻璃樣變性、結(jié)締組織較少或纖維母細(xì)胞增生[4-5]。血管或?qū)Ч苤車霈F(xiàn)局灶性彈性纖維變性，偶爾出現(xiàn)廣泛性壞死，也可出現(xiàn)局灶性壞死，而出現(xiàn)淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)的患者較少[6-7]。目前，對(duì)于乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌伴EIC患者臨床特征和預(yù)后的影響因素和已成為醫(yī)學(xué)熱點(diǎn)研究課題[8-9]。

研究顯示，乳腺癌的進(jìn)展易受分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等多種因素的影響[10]。本研究探討乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌伴EIC患者臨床特征和預(yù)后的影響因素，結(jié)果顯示，EIC陽(yáng)性組乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性、CK5/CK6陽(yáng)性、免疫分型為基底細(xì)胞樣型均高于乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌EIC陰性組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。120例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌伴EIC患者，術(shù)后4年內(nèi)復(fù)發(fā)26例；Logistic回歸分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、合并EIC、CK5/CK6表達(dá)陽(yáng)性、免疫分型為基底細(xì)胞樣型是乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者術(shù)后4年復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），與de Boer等[11]的研究結(jié)果一致，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌伴EIC的發(fā)病機(jī)制尚未明確，有研究認(rèn)為可能與染色體1q21～23區(qū)域雜合子丟失和出現(xiàn)EIC密切相關(guān)[12]。

乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌病理分化程度，一般與臨床分期、腫瘤大小有關(guān)，且低中分化與高分化的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更高、臨床分期更差[13]。CK5/CK6是高分子量的基底細(xì)胞角蛋白（56 Kd和58 Kd），在正常組織中導(dǎo)管上皮及鱗狀上皮的基底細(xì)胞和部分鱗狀上皮生發(fā)層細(xì)胞、間皮細(xì)胞、肌上皮細(xì)胞中呈陽(yáng)性表達(dá)，在腺上皮細(xì)胞表達(dá)為陰性。基底細(xì)胞樣乳腺癌的確診標(biāo)記物之一，也可用于乳腺UDH與導(dǎo)管上皮異性增生的鑒別。CK5/CK6檢測(cè)常用于輔助判斷浸潤(rùn)性乳腺癌的基底樣亞型，CK5/CK6陽(yáng)性乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌患者的預(yù)后較差。本研究結(jié)果顯示，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌伴EIC患者的CK5/CK6陽(yáng)性表達(dá)率和復(fù)發(fā)率均較高。本研究發(fā)現(xiàn)，免疫亞型為基底細(xì)胞型患者的復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后較差，基底細(xì)胞型的乳腺癌家族史、年輕患者比例較高，呈現(xiàn)分化較差、組織學(xué)分級(jí)較高趨勢(shì)，核分裂象較多，細(xì)胞異型性較明顯，短期極易轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。表明不同病理分化程度對(duì)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管預(yù)后的影響是不同的。EIC的發(fā)生與腫瘤上皮細(xì)胞內(nèi)組織蛋白酶D高表達(dá)密切相關(guān)，蛋白酶D可促使腫瘤上皮細(xì)胞出現(xiàn)高表達(dá)，并影響腫瘤生長(zhǎng)[14]。EIC不易被相關(guān)體格檢查和輔助檢查發(fā)現(xiàn)是乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌伴EIC術(shù)后局部復(fù)發(fā)率較高的因素，術(shù)中評(píng)估腫瘤病灶范圍缺失準(zhǔn)確性，腫瘤殘留陽(yáng)性切緣。

綜上所述，EIC是導(dǎo)致乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。