通痹顆粒治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變的療效及對(duì)TGF-β1、KL-6的影響

柳玉佳，廖亮英，吳伊瑩，王莘智，范伏元

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，長(zhǎng)沙 410007）

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種臨床常見(jiàn)的自身免疫病，以關(guān)節(jié)的慢性、對(duì)稱(chēng)性、進(jìn)行性炎癥為主要表現(xiàn)[1]。除關(guān)節(jié)的侵蝕性炎癥外，約50%的患者還可出現(xiàn)心、肺、胃腸道、血液、腎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)多器官、系統(tǒng)受累[2]。肺因含有豐富結(jié)締組織及血液供應(yīng)的特殊性，是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常見(jiàn)的受累臟器之一。而肺部受累尤以肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）最為常見(jiàn)，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變（RA-ILD）起病隱匿，早期常無(wú)明顯癥狀，晚期可出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化甚至誘發(fā)呼吸衰竭，預(yù)后較差[3]。因此，早期、規(guī)范診治是控制疾病發(fā)生發(fā)展，改善預(yù)后的根本[4]。

目前，西醫(yī)治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺，雖然尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持且總體效果欠佳，并因其明顯副作用而在應(yīng)用上受到很大限制，但目前仍是治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變的最重要藥物[5]。中醫(yī)藥對(duì)于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變的治療歷史由來(lái)已久，近些年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)，采用中西醫(yī)結(jié)合的方案對(duì)于改善類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變患者臨床癥狀體征，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量有一定作用[6-7]。相關(guān)研究亦證實(shí)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transfer growth factor beta 1，TGF-β1）和人Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原（krebs von den lungen 6，KL-6）與結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[8]。本研究通過(guò)西藥規(guī)范治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用通痹顆粒，并與單獨(dú)使用西藥規(guī)范治療的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變患者進(jìn)行對(duì)比，觀察其臨床療效及對(duì)TGF-β1、KL-6 的影響，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來(lái)源為湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016 年5 月－2019 年2 月風(fēng)濕免疫科住院患者，共60 例。所有患者均符合ACR/EULAR 修訂2009 年的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[2]；類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變的診斷參照2011 年ATS/ERS/JRS/ALAT 提出的IPF 的臨床診斷規(guī)范[9]，并排除既往有或合并哮喘、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾患或心、肝、腎功能不全及臨床資料不全者。對(duì)60 例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各30例。其中，治療組男12 例，女18 例，年齡29～63歲，平均年齡（46.7±8.9）歲，病程5.5～15 年，平均病程（8.5±3.5）年。對(duì)照組男10 例，女20 例，年齡31～61歲，平均年齡（47.1±7.5）歲，病程6.1～13年，平均病程（9.3±4.1）年。2 組患者性別、年齡、病程、關(guān)節(jié)病變情況、血清學(xué)及影像學(xué)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組：甲潑尼龍片（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020224）口服，每次20 mg，每天1 次，起效后逐漸減量；聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺片（通化茂祥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22022673）口服，每次100 mg，隔天1 次。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用通痹顆粒（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑科制備，藥物組成：黃芪、當(dāng)歸、白芍、川芎、僵蠶、全蝎、乳香、沒(méi)藥、桂枝、黃柏、甘草等，每袋6 g）沖服，6 g，每天2 次。對(duì)于所有患者，有急性炎癥滲出者常規(guī)給予抗菌藥物；有低氧血癥者常規(guī)給以鼻導(dǎo)管吸氧，濃度25%～29%。以3 個(gè)月為1 療程，2 個(gè)療程后觀察治療前后的療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 癥狀、體征變化 觀察治療前后的癥狀與體征，包括咳嗽、咳痰、胸悶、肺部Velcro 啰音、關(guān)節(jié)壓痛與腫脹數(shù)目、晨僵時(shí)間，并結(jié)合血清學(xué)指標(biāo)行28 處關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（Disease Activity Score in 28 joints，DAS28），治療前后各評(píng)價(jià)1 次。臨床療效評(píng)定規(guī)范參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]進(jìn)行制定。臨床控制：臨床癥狀、體征消失。顯效：臨床癥狀、體征顯著減輕，但尚沒(méi)有恢復(fù)到之前程度。有效：臨床癥狀、體征減輕，但程度不如顯效者。無(wú)效：臨床癥狀、體征治療前后無(wú)明顯改變。

1.3.2 血清學(xué)檢查 包括血沉（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、TGF-β1 及KL-6。TGF-β1 及KL-6 采取酶聯(lián)免疫吸附法，所有指標(biāo)治療前后各檢測(cè)1 次。

1.3.3 肺功能檢查 采用德國(guó)耶格公司生產(chǎn)的master screen 肺功能檢測(cè)儀進(jìn)行常規(guī)檢查，測(cè)定指標(biāo)包括：肺總量（TLC）、用力肺活量（FVC）、1 秒用力呼氣量（FEV1）和最大分鐘通氣量（MVV），治療前后各檢測(cè)1 次。

1.3.4 放射學(xué)檢查 所有患者均行肺臟高分辨率CT（HRCT）檢查，CT 機(jī)為美國(guó)GE 公司生產(chǎn)的Light Speed 64 排128 層高檔螺旋CT。患者仰臥位，從肺尖到肺底先行10 mm 層厚的常規(guī)CT 平掃，確定掃描位置及掃描范圍后，再行以層厚1 mm、間隔10 mm、120 KV、160 mA 的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行高分辨CT 掃描，并以512×512 矩陣高分辨率重建圖像，治療前后各檢測(cè)1次。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變的放射學(xué)表現(xiàn)包括小葉間隔增厚、磨玻璃密度影、胸膜下弧線(xiàn)影、小結(jié)節(jié)影、蜂窩囊狀腔等。參照相關(guān)學(xué)者[11]提出的ILD肺HRCT 積分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所有患者進(jìn)行評(píng)分。沒(méi)有異常改變?yōu)? 分，累計(jì)范圍1%～25%為1 分，累計(jì)范圍26%～50%為2 分，累計(jì)范圍51%～75%為3 分，累計(jì)范圍76%～100%為4 分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 見(jiàn)表1。

表1 治療后2 組臨床療效觀察（n =30） 例

2.2 炎癥指標(biāo)變化比較 治療后2 組患者ESR、CRP和DSA28 均較治療前明顯改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01，治療組的好轉(zhuǎn)情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 治療前后2 組炎癥指標(biāo)的變化比較（，n =30）

表2 治療前后2 組炎癥指標(biāo)的變化比較（，n =30）

注：與治療前比較，# P ＜0.01；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

2.3 肺功能及肺部HRCT 積分變化比較 治療后2 組TLC、FVC、FEV1、MVV 及肺部HRCT 積分均較治療前有不同程度改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01。治療組治療后TLC、FVC、HRCT 積分與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 治療前后2 組肺功能及肺部HRCT 積分變化比較（，n =30）

表3 治療前后2 組肺功能及肺部HRCT 積分變化比較（，n =30）

注：與治療前比較，# P ＜0.01；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

2.4 血清TGF-β1、KL-6 表達(dá)變化比較 治療后2 組血清TGF-β1、KL-6 均較治療前明顯改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01，治療組的改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

2.5 不良反應(yīng) 臨床觀察中發(fā)覺(jué)治療組有2 例、對(duì)照組有1例出現(xiàn)上腹部不適，未作處理，第2天自行消失。治療前后2 組患者血常規(guī)、大小便常規(guī)、肝腎功能及心電圖等無(wú)明顯異常改變。

表4 2 組治療前后血清TGF-β1、KL-6 表達(dá)變化比較（，n =30）

表4 2 組治療前后血清TGF-β1、KL-6 表達(dá)變化比較（，n =30）

注：與治療前比較，# P ＜0.01；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

3 討論

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種復(fù)雜且纏綿難愈的自身免疫性疾病，綜合診治仍是目前的首選方法。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變?yōu)轭?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺部受累最常見(jiàn)的表現(xiàn)形式，預(yù)后較差，確診后中位生存時(shí)間僅為3年[12]。因而，早期診療對(duì)于患者的預(yù)后尤為重要。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與免疫系統(tǒng)紊亂造成肺泡上皮和血管內(nèi)皮基底膜損傷，大量成纖維細(xì)胞異常聚集，細(xì)胞外基質(zhì)成分沉積等，導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)破壞，血管內(nèi)膜單位功能喪失有關(guān)，最終引起肺組織功能喪失并發(fā)生纖維化[13]。TGF-β1 是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的細(xì)胞外基質(zhì)沉淀促進(jìn)劑，在肺間質(zhì)病變過(guò)程中起著十分重要的作用[14]。TGF-β1 能夠趨化成纖維細(xì)胞，同時(shí)在成纖維細(xì)胞增殖和上皮細(xì)胞分化中起主要作用，并且參與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和管腔形成，促進(jìn)纖維連接蛋白、糖蛋白和膠原等細(xì)胞外基質(zhì)滲出，還可通過(guò)減少蛋白酶及趨化因子的分泌提升蛋白酶抑制物水平，促進(jìn)血管組織生成和整合素受體表達(dá)，從而參與肺間質(zhì)病變的進(jìn)程[15]。KL-6 是一種黏液素樣糖蛋白，在Ⅱ型肺泡和支氣管上皮內(nèi)呈高表達(dá)狀態(tài)，能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和遷徙，誘導(dǎo)肺間質(zhì)病變的發(fā)生和發(fā)展[16]。KL-6 還可加重肺泡細(xì)胞損傷及破壞，影響其再生及修復(fù)，具有很強(qiáng)的促纖維病變作用，血清KL-6 水平與結(jié)締組織病及肺損傷嚴(yán)重程度明顯正相關(guān)[17]。

西醫(yī)對(duì)于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變的治療仍停留在免疫抑制方面，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺依舊是目前的最常用方案，雖然可在一定水平上延緩病情的進(jìn)展，但連續(xù)使用，不良反應(yīng)較大，且可因加重感染等風(fēng)險(xiǎn)而誘發(fā)死亡[18]。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變多由痹病日久，肺氣損傷，外邪侵襲所引起，大致可歸屬于中醫(yī)的“肺痹”“肺痿”等范疇[19]。“肺痹”即為肺絡(luò)被邪氣痹阻之意，《素問(wèn)·痹論》曰：“皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺。”指出肺痹的病因是因?yàn)槠け晕从伪咎撊酰嬖俅胃惺芡庑扒忠u，內(nèi)外合邪于肺，是對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變病因的最早論述[20]。“肺痿”即是肺葉失其濡潤(rùn)，而萎弱不用之意，始見(jiàn)于《金匱要略》，“熱在上焦，因咳為肺萎……為肺萎之病”。素體正氣不足兼外感六淫之邪，正邪交爭(zhēng)而臟腑益?zhèn)胁粫扯鵀樘叼觯叼霰宰璺谓j(luò)，發(fā)為肺痹，并貫穿于自始至終[21]。“肺痹”和“肺痿”分別是對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變不同病理階段的高度概括。初期以“肺痹”為主，偏于邪實(shí)；晚期以“肺痿”為主，偏于本虛，二者在一定條件下可互相轉(zhuǎn)化[22]。

我們根據(jù)前期研究[23]及臨床觀察，提出了類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變的“虛”“瘀”“痰”論治，并據(jù)此確立了“益氣養(yǎng)血，化痰逐瘀”的通痹顆粒。通痹顆粒由黃芪、當(dāng)歸、白芍、川芎、僵蠶、全蝎、乳香、沒(méi)藥、桂枝、黃柏、甘草等組成。方中重用黃芪為君，補(bǔ)肺健脾，益氣行血；當(dāng)歸味重而氣輕，養(yǎng)血活血，健脾利濕；白芍養(yǎng)血斂陰，補(bǔ)而不膩。二者共為臣藥。川芎行氣活血，和血而不滯血；全蝎、僵蠶治風(fēng)化痰，散結(jié)通經(jīng)；乳香、沒(méi)藥通氣活血，不至耗傷氣血；桂枝溫通經(jīng)脈，使痰瘀易散；黃柏清肺潤(rùn)燥。以上皆為佐藥。甘草為使，調(diào)和諸藥。凡類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有氣血虧虛、痰瘀互結(jié)者均可用之。實(shí)驗(yàn)研究[24]證實(shí)，通痹顆粒可通過(guò)對(duì)下丘腦—垂體—腎上腺軸的調(diào)節(jié)作用，緩解佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)腫脹度、關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分，并降低炎癥因子白細(xì)胞介素1（interleukin1，IL-1）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）的水平；另外，通痹顆粒還顯著改善膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠的滑膜炎癥反應(yīng)，防止異常的血管增生和滑膜炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，可能與對(duì)Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用有關(guān)[25]。

本研究結(jié)果顯示，2 組患者治療后炎癥指標(biāo)、肺功能、肺部HRCT 積分、血清TGF-β1 及KL-6 表達(dá)均較治療前顯著降低，且在改善ESR、CRP、DSA28、肺部HRCT 積分、血清TGF-β1、KL-6 及臨床總有效率等方面，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。提示在西醫(yī)規(guī)范治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用通痹顆粒可以有效緩解患者的癥狀、體征，改善炎癥活動(dòng)度及提高肺部通氣功能，并能顯著下調(diào)TGF-β1、KL-6 等纖維調(diào)節(jié)因子水平，從而提高患者的生存質(zhì)量。