慢性丙肝治療的難點和對策

陳國鳳 紀 冬

全球丙肝病毒(hepatitis C virus, HCV)感染者約7100萬，HCV為RNA病毒，約55%～85%的HCV感染者轉為慢性肝炎，發展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，是嚴重的公共健康問題。慢性丙型肝炎的治療經歷了以干擾素為基礎的時代和小分子直接抗HCV(direct-acting antiviral agent，DAA)的時代，療效越來越好，尤其是有了DAA藥物以后，不但療效明顯優于以干擾素為基礎的治療方案，持續病毒學應答率(SVR)由50%～70%提升至95%以上，而且治療方案簡潔，適用于所有HCV感染者。大量循證醫學證據證實，經過抗病毒治療并取得SVR后可以降低慢性HCV感染患者肝硬化發生率，部分患者實現肝硬化逆轉。肝癌發生率、HCV相關的全因病死率亦可明顯下降[1]。隨著較好的藥物可及性，藥物療效價格比也更加合理[2～4]。2016年歐洲肝病年會期間，全球四大肝病學會(亞太、美國、歐洲、拉丁美洲)和世界衛生組織共同提出了2030年消除病毒性肝炎帶來的嚴重公共衛生威脅的目標。各成員國對實現這一宏偉目標予以積極響應，中國的DAA藥物可及性及藥物價格大幅度下降，并于2019年及時更新了丙型肝炎防治指南，2030年消除丙肝威脅的目標也有望實現。

一、DAA藥物分類和研發

DAA藥物的研究與HCV復制的主要結構密切相關(圖1，圖2)[5]。3個非結構蛋白NS3/4A蛋白抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B抑制劑是HCV復制的重要結構蛋白，DAA藥物也是根據其作用位點進行分類的，如NS3/4A抑制劑(格拉瑞韋、格卡瑞韋、VOX等)，NS5A抑制劑(達拉他韋、艾爾巴韋、雷迪帕韋、維帕他韋、哌侖他韋等)及NS5B抑制劑(索磷布韋等)，不同的治療方案通常是NS3/4A抑制劑聯合NS5A抑制劑、NS5A聯合NS5B抑制劑以及以上3個位點抑制劑的聯合組成的。針對HCV的1～6基因型(genotype, GT)或少見的未定基因型，可以選擇相應有效的DAA藥物方案或者是對各種HCV GT均有效的泛基因型DAA藥物。

圖1 HCV生活史和DAA 藥物分類

圖2 HCV抗病毒藥物研發歷程

2018年歐洲肝病研究學會(EASL)、美國肝病研究學會(AASLD)以及世界衛生組織(WHO)均修訂了慢性乙肝治療指南，對于慢性丙型肝炎診斷、治療的基本原則是所有HCVRNA陽性慢性丙型肝炎均需要治療；在保證藥物可及性的基礎上優先選用療效好、不良反應小的泛基因型藥物；歐美多中心研究納入12～17歲兒童和青少年HCV基因1型患者100例，應用索磷布韋和雷迪帕韋(SOF/LDV)12周治療，HCV基因2、3型患者分別13例和39例使用SOF+利巴韋林(RBV)治療12周及24周治療。結果安全性、耐受性良好，SVR分別為98%、100%和97%，據此，3個指南均建議12歲以上兒童HCV1、4、5、6基因型者可用索磷布韋/雷迪帕韋(SOF/LDV)12周治療，對經治或有肝硬化的基因1型丙肝患者療程24周；AASLD和WHO丙肝指南建議HCV2、3基因型使用SOF+RBV治療12周及24周。盡管證據不多，但EASL指南仍建議，12歲以上感染基因2型或3型初治或經治，無肝硬化或有代償期肝硬化的青少年，可接受其他已經批準用于成人的方案治療，但需謹慎處理[6～8]。本文將重點介紹療效較差及合并其他疾病的特殊患者的治療問題。

二、特殊慢性HCV感染患者的治療

失代償期肝硬化、DAA經治，尤其是NS5A經治基因3型肝硬化、肝移植、腎功能不全、HCV/HBV/HIV共感染等為目前公認的特殊或難治性丙肝。Kanwal等研究顯示，與基因1型HCV感染比較，基因3型HCV感染明顯增加肝硬化和肝癌的風險。而非肝硬化基因3型初治患者，經泛基因型DAA 8～12周治療，可以取得較好的療效[9～11]。但如果上述不利因素疊加，將明顯增加治療難度。

1.失代償期肝硬化患者：SOF/VEL 3期開放臨床試驗(ASTRAL-4，NCT02201901)納入267例基因1、2、3、4、6型HCV感染(基因1型占78%)、CTP B級肝硬化經治或初治患者，按1∶1∶1比例隨機分組，接受SOF/VEL治療12周，或SOF/VEL+RBV治療12周，或SOF/VEL治療24周，結果SVR分別為83%、94%和86%，其中SOF/VEL+RBV12周方案SVR最高，總體安全性耐受性良好。一半以上患者終末期肝病模型(model of end liver disease，MELD)評分改善，尤其是治療前MELD評分>15分的患者，改善率高達81%。Child-Pugh評分下降比例為47%。但約一半患者MELD、Child-Pugh評分無改善[12]。紀冬等[13,14]對中國1b型HCV感染的真實世界研究(real world study)，包括部分失代償期肝硬化病例，應用SOF/LDV或SOF+DCV治療12周，取得將近100%SVR。Alonso等[15]應用SOF+DCV±RBV治療基因3型，含部分失代償期及經治患者，也取得了94%的SVR。但是，即使取得SVR，終末期肝病的并發癥發生率和病死率仍很高，因此，對終末期肝病患者，應該首先進行肝病嚴重程度評分，如果MELD評分已經≥18～20分，有條件的患者首選治療方案是肝移植，如果不具備肝移植條件，則立刻進行抗病毒治療。這類患者只能應用以索磷布韋為基礎的抗病毒方案，首選藥物是索磷布韋/維帕他韋，也可以使用索磷布韋+達拉他韋(GT 1～6型)，或索磷布韋/雷迪帕韋(GT 1、4、5、6型)，以上方案+利巴韋林(按千克體重給藥)治療療程為12周，對利巴韋林不適用或不耐受者，則療程延長至24周，總SVR率可以達到90%。取得SVR的部分患者可以實現肝功能改善，但仍需監測肝硬化失代償的相關并發癥，每半年做1次腹部超聲及AFP監測肝癌[6,14～17]。

2.慢性腎功能不全患者：輕到中度腎功能不全患者，現有DAA藥物均可以按預估療效選擇藥物進行治療，無需調整劑量。但重度腎功能不全患者，尤其是沒有進行血液透析的患者，則應選用對腎功能沒有影響或影響較小的藥物。研究顯示，重度腎功能受損[eGFR<30ml/(min·1.73m2)]的基因1～6型慢性丙肝患者分別接受8周和12周的格卡瑞韋/哌侖他韋治療，安全性耐受性良好，無藥物相關的嚴重不良反應，SVR12為98%～100%[18,19]。目前各大指南均推薦優先選用格卡瑞韋/哌侖他韋(HCV 1～6基因型)，對中低收入國家1、4基因型HCV，可選格拉瑞韋/艾爾巴韋。研究顯示，腎功能嚴重損傷基因1型慢性丙型肝炎患者，奧比帕利/達塞布韋治療，SVR90%以上，安全性好，也可以選用。SOF為基礎的藥物，由于在治療過程中SOF的中間代謝產物G33370血漿濃度較腎功能正常者升高5倍以上，對于重度腎功能受損或終末期腎病，沒有行透析的患者不建議使用。但對于腎功能重度損傷且失代償肝硬化患者，則需在醫生密切監測及患者知情同意下審慎使用[6]。

3.HCV/HIV、HCV/HBV、HCV/HIV/HBV共感染患者[20～22]：(1)HCV/HIV共感染患者：應該首先評估患者身體狀況、HIV感染情況及肝病程度。凡HIV RNA陽性者均需同時接受抗HIV治療。既往未經抗HIV治療患者，CD4+細胞<200個/立方毫米,應該先進行抗反轉錄治療(antiretroviral therapy, ART)，待免疫功能有所恢復后再進行抗HCV治療；正在進行ART治療者，HIVRNA應低于檢測線以下且CD4+細胞計數水平>200個/立方毫米。治療前還必須評估DAA藥物與ART的藥物的DDI發生風險(藥物間相互作用)，并且盡量選用肝毒性較小的藥物，必要時可以暫時停用或選擇替代ART治療方案中某些藥物(如EFV、LPV/r)。ART治療方案更改后至少觀察兩周，HIVRNA和CD4+T淋巴細胞穩定的情況下再開始DAA治療。(2)HCV/HBV共感染患者：DAA抗HCV治療的SVR與HCV單獨感染時相似。但是，HCV/HBV共感染患者，尤其是HBsAg陽性者，使用DAA治療過程中甚至停藥后，可能導致HBV再激活，少數病例可導致明顯的肝炎發作，甚至是肝功能失代償事件，在中國，HBV感染者較多，因此，在DAA治療前必須進行HBV篩查。HBV感染者應根據乙肝治療指南決定是否開始抗HBV治療。抗HBV藥物可以與DAA藥物同時使用，但也應該注意DDI的問題。如果暫不需要抗HBV治療，則在DAA治療過程中及停藥后3～6個月，除檢查HCV RNA外，必須同時監測肝功能及HBV DNA定量，如果出現HBV再激活跡象，應立刻啟動核苷類藥物(如恩替卡韋、替諾福韋)抗HBV治療。(3)HCV/HIV/HBV三重感染患者：應盡早啟動抗HIV治療，且需要ART方案中含有至少兩種抗HBV的核苷類藥物(TDF或TAF+3TC或FTC)，如不能使用TDF或TAF，也可以應用ETV替代，且要注意在ART治療效果穩定后再開始DAA治療。

4.DAA經治(失敗)患者的補救治療：既往經PR(聚乙二醇干擾素+利巴韋林)或含SOF方案治療失敗，或其他DAA藥物經治的非肝硬化或代償期肝硬化患者，補救治療應選用強效DAA治療方案，并適當延長療程。如索磷布韋/維帕他韋12周(必要時加用利巴韋林)治療或格卡瑞韋/哌侖他韋12周再治療， 1a型、NS5A抑制劑經治的1型HCV患者首先選擇索磷布韋/維帕他韋/VOX 12周。研究表明，含有NS5A耐藥變異HCV，與NS3/4A變異和SOF相關變異比較，其變異株可以長時間存活，可影響再次抗病毒治療效果，尤其是3基因型伴有肝硬化者，最好先進行HCVRNA序列測定，了解HCVRNA變異情況，再給予補救治療方案。Llaneras等[23]研究顯示既往應用DAA治療失敗的136例患者，應用SOF+VEL+VOX治療12周，總SVR95%，但肝硬化患者SVR89%，GT3患者SVR80%，GT3型伴有肝硬化患者，SVR僅69%，提示這類患者再治療時應充分了解HCV病毒變異情況，慎重選擇再治療方案。經索磷布韋/維帕他韋/VOX治療失敗的患者，目前并沒有特別有把握的補救方案，或許可以使用格卡瑞韋/哌侖他韋+索磷布韋+利巴韋林16周治療或索磷布韋/維帕他韋/ VOX+利巴韋林治療24周治療，這種難治性病例臨床并不多見[6]。

5.肝移植后HCV復發患者：指南推薦HCV1、4、5、6基因型，無肝硬化或代償期肝硬化，索磷布韋/維帕他韋 12周，來迪派韋/索磷布韋(有肝硬化加利巴韋林)12周 ，格卡瑞韋/哌侖他韋 12周；基因2、3型無肝硬化或代償期肝硬化，索磷布韋/維帕他韋12周或格卡瑞韋/哌侖他韋 12周或索磷布韋+達他拉韋加起始低劑量的利巴韋林12周。失代償期肝硬化患者，索磷布韋/維帕他韋+利巴韋林或索磷布韋+達拉他韋+利巴韋林12周(必要時24周)[6]。

三、消除HCV的障礙及展望

鑒于目前DAA治療慢性HCV感染病毒清除率高，并且非肝硬化患者病毒清除后生活質量、壽命與非丙肝患者相似，所以，全社會都應該重視丙肝的早診斷、早治療問題。目前治療丙肝的療程為8～12周，對于某些特殊患者，如服用可能有DDI藥物治療、急需手術、放化療等患者，短療程抗病毒治療仍值得探索，Lau等[24]的臨床研究探索了短療程治療丙肝，并取得很好的療效。年齡大、合并癥較多的患者，需要特別注意DDI的問題，需要專業醫生把握相關問題[25]。另外，經國家醫保談判，2020年多種丙肝DAA藥物已開始大幅降價，各省市陸續進入醫保，患者經濟負擔明顯減輕，應該加強各方面的宣傳，提高HCV感染的篩查率、診斷率、治療率，早日實現HCV感染的徹底清除，使社會、家庭和個人全面受益。