地中海貧血患者鐵超載的現狀分析

程艷玲 吳志奎 顧恪波

地中海貧血(簡稱地貧)是一種由于先天基因缺陷或功能缺失，珠蛋白鏈基因表達功能異常的常染色體遺傳病。臨床表現為小細胞低色素貧血。其臨床分型主要包括α地貧和β地貧。根據血紅蛋白含量，α地貧可分為靜止型α地貧、輕型α地貧、中間型α地貧(HbH病)和重型α地貧；β地貧可分為靜止型β地貧、輕型β地貧、中間型β地貧和重型β地貧。其診斷主要根據臨床表現、血液參數改變、遺傳基因檢查等確定，其中血液常規和血紅蛋白電泳檢查是診斷地貧的必備條件[1]。

地中海貧血患者貧血的嚴重程度有很大差異，貧血輕者不需要輸血，重者則需要定期輸血，根據是否需要定期輸血，地貧又分為輸血依賴型和非輸血依賴型。地貧患者的治療主要有輸血、輸血聯合鐵螯合劑、脾栓塞、造血干細胞移植、基因治療以及中西醫結合藥物治療[2]。

輸血聯合鐵螯合劑治療是輸血依賴型地貧患者的主要治療手段。地貧患者不輸血的壽命約為7年；輸血不聯合除鐵治療壽命約為20年，多死于鐵超載導致的心力衰竭。輸血聯合除鐵治療壽命約為50歲以上[3]。

脾栓塞通過部分脾動脈栓塞從而減弱脾臟對血細胞的破壞，但脾臟切除后人體免疫功能降低；造血干細胞移植是目前根治地貧的唯一方法，但是受限于髓源以及移植后移植物抗宿主病；基因療法通過某些藥物如羥基脲、沙利度胺等調節珠蛋白基因的表達，重建珠蛋白肽鏈之間的平衡，或者將正常的β珠蛋白基因導入患者的造血干細胞從而糾正遺傳缺陷，但是受限于藥物的不良反應和基因轉移載體；中醫藥能夠提高地貧患者胎兒血紅蛋白的水平，但限于中藥的療程、用量、安全性等需要更深入研究[4]。

一、鐵超載在我國地中海貧血患者中普遍存在

李靜等[5]對廣西1029例重型β地貧患者進行調查發現地貧患者平均血清鐵蛋白為2877.8ng/ml，87.3%患者存在鐵超載(血清鐵蛋白>1000ng/ml)，46.8%患者存在重度鐵超載(血清鐵蛋白>2500ng/ml)。其中2歲出現重度鐵超載的比例高達10.8%，4歲時重度鐵超載比例達到40%以上，血清鐵蛋白水平隨著年齡的增長而增長。龐艷敏[6]對700例血紅蛋白H病患者血清鐵蛋白水平調查發現，22.9%患者存在鐵超載，3.1%患者存在重度鐵超載。王麗等[7]對107例血紅蛋白H病患者分析，74例出現血清鐵蛋白增高，8例血清鐵蛋白>1000ng/ml。楊高暉[8]研究顯示廣西多數重型地貧患者心臟鐵超載嚴重。

二、地中海貧血患者鐵超載的影響因素

健康成人體內含鐵總量約3.0～4.5g，其中65%組成血紅蛋白，約30%以鐵蛋白和含鐵血黃素的形式作為儲存鐵備用，用來人體血紅蛋白的合成。生理需要的鐵主要來源于紅細胞衰老后釋放的鐵，外源攝入1.0～1.5mg鐵即可滿足生理需要[9]。

非輸血依賴型地貧患者血清鐵蛋白隨年齡增加而增長，即使從未輸血治療，患者的血清鐵蛋白水平也可高達1000ng/ml[10]。非輸血依賴型地貧患者鐵超載主要因為紅細胞的無效造血和鐵負調節激素Hepcidin的抑制[11]。輸血依賴型地貧患者鐵超載主要是因為長期輸血，每輸注1U紅細胞，將有200mg鐵進入患者體內；若地貧患者每月輸注2U紅細胞，除胃腸常規吸收，地貧患者每年將額外儲存4.8g鐵。人體缺乏主動的排鐵機制，反復輸血容易引起鐵超載。

三、鐵超載對地中海貧血患者的危害

過量鐵產生系列的活性氧簇，高濃度的活性氧引起細胞器膜(線粒體)磷脂過氧化損傷，繼而造成核酸、蛋白變性，導致器官功能障礙。過量的鐵元素沉積在人體多種組織細胞中，包括心臟、肝臟、胰腺、關節、垂體前葉、冠狀動脈、皮膚、骨骼、肺泡巨噬細胞等[12]。

1.鐵超載對心臟的損傷：鐵超載時，沉積在心臟內的鐵能夠引起心肌細胞肥大、壞死，導致心律失常和心肌病。地貧患者如果不進行祛鐵治療，有1/3的患者在10歲以前會出現心臟擴大和房室傳導阻滯，超過11歲的患者中約50%出現心包炎和充血性心力衰竭。輸血依賴型地貧患者心源性死亡占其死亡原因首位[13]。

2.鐵超載對肝臟的損傷：肝臟在人體鐵代謝中發揮著重要的作用，也是鐵貯存的主要場所，鐵超載時，肝臟是受損的首要靶器官，非轉鐵蛋白結合鐵可使肝細胞形態發生變化[14]。鐵超載對肝臟的損害主要為肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌等。

3.鐵超載對內分泌器官的損傷：鐵在下丘腦、垂體堆積引起相應的內分泌疾病。低促性腺激素性功能減退癥是地貧患兒最常見的內分泌疾病，其次為糖耐量異常以及甲狀旁腺功能低下等。

4.鐵超載對造血組織的損傷：研究發現鐵超載能夠損傷造血干祖細胞，尤其是紅細胞的數量和功能[15]。

四、鐵超載的評估

1.血清鐵蛋白(serum ferritin,SF):SF是最常用的間接評估體內鐵超載的指標，能較好地反映體內鐵儲備情況。但是血清鐵蛋白檢測結果容易受炎癥、肝臟疾病等因素的影響，不能很好地反映內分泌器官鐵過載的情況。輸血依賴型地貧患者中輸注10～20次紅細胞后SF升至1000ng/ml時應啟動祛鐵治療，SF低于2500ng/ml時心臟并發癥的發生率可顯著降低，地貧患者SF推薦目標值為降至1000ng/ml以下[16]。

2.非轉鐵蛋白結合鐵(non transferrin-bound iron,NTBI):當轉鐵蛋白飽和時，鐵以非轉鐵蛋白結合鐵形式存在。NTBI的檢測對肝外鐵沉積和毒性的評估起重要作用。

3.肝臟鐵濃度(liver iron concentration,LIC):大約90%以上過量的鐵沉積在肝臟，肝臟鐵濃度可準確反映鐵超載的程度，肝臟鐵濃度的檢測分為侵害性和非侵害性兩種[17]。(1)肝臟活檢:肝臟活檢是鐵超載檢測的金標準，但是活檢穿刺部位的組織對結果影響很大，并且患者依從性較差，尤其是在骨髓移植患者、血小板減少癥以及凝血功能障礙的患者肝臟活檢都受到限制。(2)超導量子干涉儀:利用敏感磁線圈檢測評估肝臟的磁化率，檢測結果精確可重復，但是普及率較低，價格昂貴。(3)磁共振成像:組織中的貯存鐵以鐵蛋白和含鐵血黃素形式存在，當放入高磁場時會出現磁性。在高鐵聚集的地方MRI信號顏色更深，與肝活檢結果有良好一致性，需要注意的是有金屬植入物的地貧患者禁用。

五、鐵代謝相關機制

1.鐵代謝的相關器官:人體內鐵的含量和分布主要受到十二指腸、骨髓中的紅細胞前體細胞、巨噬細胞和肝細胞的影響調控。骨髓中的紅細胞前體細胞攝取轉鐵蛋白轉移的鐵，用于亞鐵血紅素的形成；巨噬細胞能夠吞噬衰老的紅細胞(圖1)，將鐵從血紅素中釋放；肝細胞是最主要的鐵蛋白貯存和鐵負調節激素Hepcidin的生產場所[18]。

圖1 腸道鐵的吸收

2.鐵代謝的過程:(1)食物鐵的吸收:食物中的鐵以亞鐵血紅素(瘦肉)和非亞鐵血紅素(植物中的鐵)兩種形式存在。飲食中的鐵多數為三價鐵(Fe3+)在胃酸作用下解離并還原為二價鐵(Fe2+)被吸收(圖1)。(2)紅細胞參與鐵代謝:紅細胞衰老后經巨噬細胞吞噬，將鐵從血紅蛋白中釋放出來，一部分以鐵蛋白的形式貯存備用，一部分進入血液再次循環轉移至骨髓，大部分鐵被骨髓中的紅細胞前體細胞利用生成血紅蛋白(圖2)。(3)細胞內鐵代謝:人體細胞攝取不同形式的鐵，有核細胞有能力利用轉鐵蛋白結合鐵，轉鐵蛋白與細胞膜上的轉鐵蛋白受體結合轉入細胞胞質。細胞中的STEAP蛋白家族將鐵從鐵蛋白中釋放出來，將三價鐵離子(Fe3+)還原成二價鐵離子(Fe2+)。細胞內鐵的吸收和貯存受到鐵調控蛋白的影響[19]。

圖2 巨噬細胞吞噬衰老的紅細胞

在鐵代謝的整個過程中肝臟分泌的鐵負調控激素Hepcidin對鐵的攝取和分布發揮了重要的作用，Hepcidin通過下調跨膜蛋白ferroportin來調節鐵的吸收與分布[20]。跨膜蛋白ferroportin能夠促進胃腸對鐵的吸收，并且能夠將細胞內的鐵輸出至血液循環中。當體內鐵缺乏時，Hepcidin含量下降，ferroportin上升從而促進胃腸道對鐵的吸收，將細胞內貯存的鐵輸出至血循環中。

3.鐵代謝的相關指標：詳見表1。

表1 鐵代謝相關指標及作用

六、鐵超載的治療

當患者SF>1000ng/ml或者患者輸血超過10次、或肝鐵濃度>3mg/g肝臟干重時開始使用鐵螯合劑，鐵超載的治療目標是短時間內降低血漿和細胞內的不穩定鐵(二價鐵離子、非轉鐵蛋白結合鐵)并將鐵從身體內去除，降低鐵對組織器官的毒性[21]。

1.飲食習慣:減少膳食中鐵的攝入量，鼓勵在進餐時和飯后飲茶或咖啡，用非鐵制炊具替代鐵制炊具，減少精肉、富含維生素C的食物的攝入。

2.鐵螯合劑:目前用于治療鐵超載的主要是鐵螯合劑，鐵螯合劑與鐵離子特異性結合形成大分子復合物從尿糞便中排出。鐵螯合劑能夠防止鐵沉積于器官，減輕因鐵負荷過重引起的脂質過氧化物反應和自由基的生成。目前鐵螯合劑主要有3種：注射用去鐵胺，口服用去鐵酮片、地拉羅司片。(1)去鐵胺(deferoxamine,DFO):注射用甲磺酸去鐵胺(得斯芬)，主要活性成分為甲磺酸去鐵胺。在最初的10～20次輸血后或者SF水平已經達到1000ng/ml時開始使用。患者目前多使用微量注射泵給藥，同時配合其他口服鐵螯合劑的聯合療法。常見的不良反應包括輸注部位疼痛、頭痛、骨骼肌肉疼痛、惡心等。去鐵胺口服吸收較差，血漿中的半衰期較短，因此只能采用持續皮下注射或靜脈輸注治療，患者治療依從性差。(2)去鐵酮片(deferiprone,DFP):去鐵酮片(奧貝安可)能去除細胞內和網狀內皮系統的鐵，能去除鐵蛋白、含鐵血黃素、轉鐵蛋白結合等形式存儲的鐵。主要不良反應包括惡心、嘔吐、腹痛、淡紅色或者棕色尿。多數不良反應為暫時性，停藥后消失。粒細胞缺乏癥屬于嚴重不良反應，治療期間需定期進行外周血常規檢測。(3)地拉羅司片(deferasirox,DFX):地拉羅司片適用于2歲及以上兒童和成人患者由于輸血導致的慢性鐵超載的治療。治療輸血性鐵超載初始劑量為14mg/kg，每日1次。每月檢測血清鐵濃度，每6個月監測肝鐵濃度。地拉羅司片外周血中的半衰期較長，患者治療依從性好，有助于預防鐵沉積和排出已沉積于肝臟、心臟的鐵。地拉羅司片主要不良反應包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應，大部分患者都能耐受，減量或停藥后可恢復正常。

七、問題與展望

1.地中海貧血患者輸血方式：重型和中間型地貧患者需要終身輸血治療，長期反復輸血導致鐵超載,引起組織損傷及多個臟器功能損害。地貧患者推薦使用高量輸血方案，可以糾正機體缺氧，減少腸道鐵的吸收，抑制肝脾腫大和骨骼的病理改變，能夠明顯改善患兒的生長發育。成分輸血，地貧患者有輸血指征者只輸紅細胞，無須輸全血，目前主要有濃縮紅細胞、添加液紅細胞、洗滌紅細胞。輸血周期主張每3～4周輸血1次，維持血紅蛋白在90～120g/L[22]。

2.鐵螯合劑的應用：鐵螯合劑的不良反應呈劑量依賴性，聯合用藥可減少單種藥物的用量，減少不良反應。何麗紅等[23]研究了地拉羅司-去鐵胺序貫療法治療重型β地中海貧血鐵過載，發現地拉羅司-去鐵胺序貫療法可以顯著改善重型β地貧鐵過載患兒的肝臟功能，效果明顯優于單用去鐵胺治療，甚至優于單用地拉羅司治療。在我國地貧患者中，鐵螯合劑使用有限且不規范，患者依從性較低，原因可能與患者的經濟情況、對鐵超載危害的認識、以及鐵超載的檢測手段單一和普及度不廣泛有較大的關系。

3.鐵死亡(ferroptosis)：細胞死亡主要分為3種形式，即細胞凋亡、自噬和壞死。鐵死亡在2012年首次提出，鐵中毒性的細胞死亡是一種鐵依賴調節性的細胞死亡形式，與細胞凋亡、自噬和壞死等死亡形式存在較大差別。鐵死亡與鐵穩態失衡直接相關，鐵調控蛋白家族受損、轉鐵蛋白和轉鐵蛋白受體增加使游離鐵濃度增加導致鐵穩態失衡，進而導致了脂類誘導的活性氧簇的產生和堆積。鐵死亡可以被親脂性的抗氧化劑、鐵螯合劑和脂質過氧化抑制劑等緩解[24，25]。

4.中醫藥治療鐵超載探索：鐵螯合劑可與三價鐵離子形成絡合物從而促進其排泄，降低體內三價鐵離子水平及其在各個器官組織中的病理性沉積。在中藥中尋找具有螯合鐵離子的成分非常有必要。劉建利等[26]建立了催化光度法測定中藥煎液中游離態鐵離子的方法，通過加入一定量三價鐵離子測定被絡合的程度評估中藥成分與鐵絡合的強度。依托此項技術篩選出中藥續斷、鎖陽、仙茅、狗脊、桔梗等中藥中的三萜皂苷成分可能對鐵的絡合強度較高。中藥黃芪的主要有效成分黃芪甲苷具有免疫調節、肝臟保護等作用，葉枝紅等[27]研究了黃芪甲苷對“鐵超載”小鼠肝損傷的保護作用，研究表明黃芪甲苷能夠不同程度地降低小鼠血清鐵以及肝臟鐵含量水平。張燕等[28]研究認為黃芩苷和槲皮素兩種黃酮化合物具有絡合鐵離子的能力，其鄰酚羥基等結構可以較好地螯合鐵離子，減少鐵離子所帶來的危害。馬娟娟等[29]研究發現丹參注射液能夠明顯降低鐵超載小鼠腎臟中鐵的含量。董賢慧等[30]將淫羊藿、黃芪、葛根有效成分(淫羊霍苷、黃芪總苷、葛根素)進行組方研究，結果表明有效成分復方可以有效地降低阿爾茨海默病轉基因模型小鼠腦鐵的含量。