納米技術在癌癥治療中的應用

范 娜，王曉玥，童明瓊，于 茹

(1.德州學院 醫藥與護理學院，山東 德州 253023;2.山東省生物物理重點實驗室，德州學院，山東 德州 253023)

癌癥是一種由突變細胞引起的疾病，突變細胞獲得了無限增殖和逃避凋亡的能力，最終導致腫瘤的形成和隨后對周圍組織的侵襲(也稱為轉移)。盡管癌癥治療和存活率有了顯著改善，但是癌癥仍然是世界范圍內的主要死亡原因之一[1]。納米技術在癌癥治療方面正受到全世界的極大關注。納米生物技術鼓勵診斷與治療相結合，這是定制治療惡性腫瘤方法的重要組成部分。納米粒子正被用作納米藥物，參與包括癌癥在內的各種疾病的診斷和治療[2]。納米技術在生物醫學各個領域都有廣泛的應用，并有望在癌癥檢測、治療和診斷方面取得重大進展。

1 納米系統的靶向作用

任何癌癥治療方式的關鍵問題是在腫瘤部位達到理想的治療劑濃度，從而在破壞癌細胞的同時將對正常細胞的損害降至最低。靶向技術是一種促進藥物載體或治療藥物在病變區域聚集和降低副作用的有效途徑[3]。靶向機制包括被動靶向和主動靶向作用。

1.1 被動靶向

Matsumura和Maeda等觀察到，由于腫瘤血管結構的改變，納米顆粒在腫瘤部位的積聚增強[4]。腫瘤組織經歷快速的血管生成，產生組織不良、不均勻和混亂的血管系統，在整個腫瘤中產生不規則的血流。血管滲漏加上淋巴引流不良，允許大分子和納米顆粒從腫瘤血管中滲出并留在腫瘤中，這種現象稱為增強滲透性和滯留(EPR)效應[5]。這一效應即為被動靶向作用。

1.2 主動靶向

盡管被動靶向具有優勢，但仍存在一些限制。為了克服這些限制，納米顆粒被設計成能夠識別靶細胞中特定受體的配體，進而實現特定的主動靶向作用。在主動靶向方面，細胞靶向分為兩類：由于轉鐵蛋白、葉酸、表皮生長因子或糖蛋白等的過表達而導致的對癌細胞的主動靶向，以及由于血管內皮生長因子、αvβ3整合素和血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)等的過表達而對腫瘤內皮的主動靶向[6]。

2 納米系統的特性

納米材料是指在3個維度中至少有一個維度處于納米尺寸( 1～100 nm)材料。納米系統有四個獨特的特性，使它們有別于其他癌癥療法：(I)納米系統本身可以具有治療或診斷特性，并且具有良好的載藥能力；(II)納米系統可以連接到靶向配體上，對靶細胞產生高親和力和特異性；(III)納米系統可以負載實現協同癌癥治療的多個藥物分子；(Iv)納米系統可以繞過傳統的耐藥機制。通過使用被動和主動靶向策略，納米載體可以提高癌細胞中藥物在細胞內的濃度，同時將對正常細胞的毒性降至最低，進而達到增強抗癌效果并降低全身毒性的作用[7-8]。

3 納米材料的分類

目前，各種各樣的納米材料正在研究和開發中，以應用于癌癥納米技術。這些包括聚合物、樹枝狀大分子、脂質體、有機金屬和碳基材料，如圖1所示。下面將對幾類常見的納米材料進行詳細介紹。

圖1 不同類型的納米材料[9]

3.1 聚合物膠束

聚合物膠束是具有疏水核心和親水殼的自組裝納米顆粒[10]。聚合物膠束具有以下特點：良好的生物相容性；合適的粒徑(<200 nm)；可通過EPR效應在腫瘤內富集抗腫瘤藥物，此外，當納米載體在體循環中通過EPR效應到達靶部位后，通過配體與受體的相互作用(主動靶向)，可以進一步提高聚合物膠束在靶細胞中的攝取[11]。聚合物膠束的疏水片段可以負載難溶性藥物，進而提高其溶解度和生物利用率[12]。單等人報道了一種負載阿霉素的PH敏感兩親性聚合物甲氧基聚乙二醇-原酸酯-十八烷(DOX/mPEG-OE-C18)，結果表明，該載藥膠束具有明顯的PH敏感性和較小的細胞毒性，且對MGC80-3細胞具有較好的殺傷作用[13]。

3.2 樹枝狀大分子

樹狀大分子是具有重復單元的分支狀聚合物，分子結構包括核心、重復單元和末端基團。樹枝狀大分子具有獨特的性質：(1) 球形和高度支化的結構，(2)單分散性和低的黏度；(3)納米尺寸可控性；(4)末端官能團可用于多能化修飾[12，14]。近年來，樹枝狀大分子在癌癥治療和診斷方面取得了實質性進展，包括在抗腫瘤藥物和造影劑遞送、基因治療、光動力療法和光熱療法方面的進展。莊等人探討了可降解聚酰胺樹枝狀大分子(SS-PAMAM)復合基因載體對于人肝癌細胞系HepG2細胞蛋白表達及細胞增殖遷移的影響。實驗結果表明，復合型 PAMAM 基因載體可使肝癌HepG2 細胞 CDH13 蛋白表達增加，而細胞增殖和遷移能力減弱[15]。

3.3 二維材料

自從石墨烯被發現以來，各種二維納米材料(如石墨烯及其衍生物、過渡金屬二鹵化合物、過渡金屬碳化物、氮化物和碳氮化物)在癌癥診斷和治療方面獲得了越來越多的研究興趣，成為醫用納米醫學的一個重要分支[16]。2D納米材料的比表面積是所有類型材料中最高的。因此，這種超大的二維納米材料表面積可以通過共價或非共價相互作用有效地負載各種功能分子，包括化療藥物、熒光探針和生物大分子。此外，金納米顆粒、Fe3O4納米顆粒和一些無機量子點等一系列功能納米顆粒可以吸附在二維納米材料的表面，賦予它們新的特性，如電化學性質、磁功能和放射性，可用于各種成像和診斷應用。此外許多類型的2D納米材料通常對近紅外光(NIR)表現出很強的吸收，使它們成為癌癥光熱療法(PTT)的候選者。二維納米材料在癌癥治療方面的應用[17]。

4 納米技術在癌癥治療的應用

4.1 藥物的遞送

目前的癌癥治療經常遇到的挑戰包括抗腫瘤藥物的非特異性全身分布、到達腫瘤部位的藥物濃度不足、無法耐受的細胞毒性、監測治療反應的能力有限以及多藥耐藥的發展[18-19]。藥理活性物質在生物系統中運輸時會遇到許多生物屏障，進而可以阻止藥物在預定部位積聚，從而限制了對癌癥的治療效果。在癌癥治療中，納米材料用作一種載體，可以很容易地跨越許多生物障礙。為了使藥物在適當的時間遞送到病灶位置，進而增加藥物的利用效率，降低藥量，減少毒副作用。藥物遞送系統的設計至關重要，各種各樣的材料已被開發為藥物遞送系統[20]。近幾十年來，已經開發出許多不同的藥物載體來控制藥物的輸送，包括膠束、脂質體、凝膠、微球、二維材料和病原體等[9-21]。

4.2 光熱治療(PPT)

傳統的臨床癌癥治療技術，如手術切除、放化療及其各種組合，往往存在殺死正常細胞、破壞免疫系統和增加二次癌癥發病率的風險。當這些腫塊仍然很小或被早期發現時，最常見和最有效的醫療方法是將腫瘤從體內切除。然而，在不對附近的健康組織造成重大損害的情況下，大腦或胰腺等某些器官的腫瘤很難切除[22-23]。當癌癥處于晚期或腫瘤被認為不能手術時，必須采用其他治療策略。放療和化療是傳統的腫瘤學治療方法；然而，這些都伴隨著患者生活質量的極大降低[24]。因此，最近該領域的大部分研究都致力于開發副作用更小的新治療方式來治療這些難以治療的癌癥[25]。光熱療法(PTT)是一種利用光熱劑吸收的近紅外線(NIR)光能產生的熱量來消融癌癥的方法。光熱療法(PTT)作為一種非侵入性和遠程可控性的相對安全的治療技術，在腫瘤治療領域引起了人們的極大興趣[26]。目前為止，人們已經制備了大量的光熱納米材料，并對其進行了廣泛的研究，以實現癌癥的高效光熱治療。包括金納米顆粒、磁性氧化鐵納米顆粒、有機納米材料和新型二維納米材料[27-28]。梁等人已經合成了聚乙二醇修飾的單壁碳納米管(SWCNTs)，單壁碳納米管作為近紅外光吸收劑，在近紅外激光照射下，可有效地消融原發腫瘤和淋巴結內轉移癌細胞，極大的提高動物存活率，顯著抑制肺轉移[29]。趙等人采用簡單安全的氧化反應制備了一種負載近紅外熒光染料的聚多巴胺納米復合物(PDA@IR)，其具有良好的生物相容性，并且具有高效的光熱治療作用[30]。

4.3 協同治療

與單一療法相比，協同治療是對抗癌細胞最有效的途徑之一。將多種模式的治療納入單一平臺，作為潛在的協同癌癥治療方式，會更有效的阻礙腫瘤的生長[31]。今天，隨著納米技術的介入，協同治療已經走上了一個新的方向[32]。功能納米載體具有被動靶向能力、較大的比表面積、能夠負載多種藥物以及表面可修飾等優點，已成為實現協同治療的最佳選擇[19]。目前，基于納米載體的多種協同治療已被研究，包括放化療協同治療[33]、化療-基因治療協同治療[34]、化學-光熱協同治療[35]和化學-光動力協同治療[36]。謝等人制備了二維硼(boron,B)納米片，在其表面原位負載硫化酮(CuS)和化療藥物阿霉素(DOX)，形成B-CuS-DOX納米藥物，實驗結果表明其具有良好的化療-光熱協同治療效果[37]。李等人報道了一種新型層狀鈷鐵雙氫氧化物納米片(Co-Fe-LDH)負載光敏劑IR783的納米平臺(LDH-IR783)，實驗結果表明納米復合材料具有穩定的結構、高的負載率和良好的分散性，在近紅外光刺激下可以實現光熱光動力協同光熱治療，可以有效抑制實體瘤的生長[38]。

5 結論與展望

納米技術已經成為癌癥治療中最有前途的領域之一。納米技術的進步也有望為新療法的開發和癌癥診斷方法的廣泛應用提供基礎。納米粒子介導的各種療法仍在開發中，它們有可能成為下一代癌癥治療方法。目前，雖然有些納米藥物已進入商業應用階段，但是藥物處于科研階段。原因是納米顆粒介導的療法臨床應用中存在的各種限制(包括納米顆粒批次間的可變性和高昂的生產成本，以及缺乏測試這些系統的標準方案和模型)。因此，學術界、臨床醫生、制藥業和監管機構之間的跨學科努力，對于推動這一前景看好的方法進入臨床應用是至關重要。