越撓越癢，為什么？

南方周末特約撰稿　祝葉華

★瘙癢的原因和機(jī)制有許多，其中有不少尚不清楚?？茖W(xué)家正在解析其生物學(xué)基礎(chǔ)，希望找到更好的治療方法。

人人都有過瘙癢的經(jīng)歷，皮膚干燥、被蚊蟲叮咬、過敏都會(huì)引發(fā)瘙癢。對(duì)大多數(shù)人來說，瘙癢可能只是一種短暫的刺激，但于臨床醫(yī)生和研究科學(xué)家而言，他們看到更多的是慢性瘙癢所帶來的長(zhǎng)期痛苦。如果你曾經(jīng)有過揮之不去的癢感，就會(huì)知道不停地抓撓卻無法緩解瘙癢是多么難以忍受。皮膚瘙癢會(huì)刺激神經(jīng)，經(jīng)歷者會(huì)把自己抓傷，有些人甚至在睡覺時(shí)也會(huì)不自覺抓癢。瘙癢有許多的原因和機(jī)制，其中有不少尚不清楚。科學(xué)家們正在解析其生物學(xué)基礎(chǔ)，希望能找到更好的治療方法。

癢與疼并非相伴相生

1660年，德國(guó)醫(yī)生塞繆爾·哈芬弗雷（Samuel Hafenreffer）提出了瘙癢癥狀的第一個(gè)定義，即“一種不愉快的撓癢欲望”。蚊蟲叮咬的急性瘙癢是短暫的，但慢性瘙癢每年可能困擾全球約7%的人。為了擺脫瘙癢，大多數(shù)人會(huì)用抓撓來緩解。雖然這感覺很好，但當(dāng)手觸碰皮膚的那一刻，所謂的搔癢-抓傷周期就被觸發(fā)了，我們會(huì)陷入越抓越癢、越癢越抓、癢痛并存的死循環(huán)。許多人抓癢的最終結(jié)果就是將皮膚抓破，讓痛感掩蓋癢感，但這可能會(huì)增加額外的痛苦，嚴(yán)重的抓傷甚至?xí)?dǎo)致出血和感染，也會(huì)導(dǎo)致抑郁、睡眠不足和生活質(zhì)量的急劇下降。

疼痛和瘙癢的神經(jīng)和路徑似乎是深深交織在一起的，因此多年來科學(xué)家們一直缺乏對(duì)這兩種反應(yīng)如何連接到身體的清晰理解。所以在20世紀(jì)的大部分時(shí)間里，瘙癢曾一度被認(rèn)為是疼痛的低級(jí)版本。直到2007年，認(rèn)為瘙癢只是疼痛的一個(gè)子集的想法開始瓦解，發(fā)表在《自然》(Na-ture)上的一篇論文報(bào)道了第一種專門的瘙癢受體——中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞上的一種蛋白質(zhì)，它專門對(duì)瘙癢做出反應(yīng)，但對(duì)疼痛無感。而經(jīng)過基因改造而缺乏這種受體的老鼠在接受瘙癢實(shí)驗(yàn)中，仍然能感覺到疼痛但幾乎感覺不到癢，這表明這種感覺可能會(huì)通過它自己的單獨(dú)通道進(jìn)入大腦，自此瘙癢的感覺終于從痛苦的陰影中剝離出來。2013年，同樣發(fā)表在《自然》（Nature）上的另一篇文章也發(fā)現(xiàn)，瘙癢實(shí)際上是一種獨(dú)特的感覺，它有一個(gè)專門的神經(jīng)回路，將身體外圍的細(xì)胞連接到大腦。

為了停止不斷抓撓頭皮、背部或身體的其他部位，許多人越來越渴望進(jìn)一步知道到底哪些機(jī)制引發(fā)了瘙癢以及如何制定進(jìn)一步阻斷瘙癢的治療方案。

癢從何來？

簡(jiǎn)單地說，瘙癢是因?yàn)槠つw上有一種叫做瘙癢感受器的瘙癢神經(jīng)末節(jié)，它們?cè)谑艿酱碳ず髸?huì)產(chǎn)生瘙癢的感覺。瘙癢癥雖然令人討厭，但它也是一種重要的感覺和自我保護(hù)機(jī)制，可以提醒我們注意有害的外部因素，幫助生物體抓去外部威脅。但撓癢本身會(huì)誘發(fā)一種免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致更癢，但如果不加以治療，就會(huì)變得難以忍受。

瘙癢發(fā)生的機(jī)制復(fù)雜，目前主流的觀點(diǎn)認(rèn)為瘙癢可能起源于從皮膚到大腦的不同的神經(jīng)回路。發(fā)癢途徑有很多，目前比較公認(rèn)的引發(fā)癢覺的特異性神經(jīng)通路至少包括組胺依賴性神經(jīng)通路和組胺非依賴性神經(jīng)通路。2018年發(fā)表在《過敏與免疫臨床綜述》（Clinical Review in Allergy and Immunology）上的綜述文章詳細(xì)分析了引發(fā)瘙癢的兩個(gè)途徑：組胺途徑和非組胺途徑。組胺途徑主要與急性瘙癢有關(guān)，當(dāng)蚊子叮咬等觸發(fā)物刺激人體免疫系統(tǒng)釋放組胺，它命令我們的瘙癢神經(jīng)將信息傳遞到脊髓，在那里進(jìn)行處理，然后快速傳遞到大腦。抓撓可以通過打斷神經(jīng)沖動(dòng)的節(jié)奏或?qū)ι窠?jīng)造成短暫的損傷來暫時(shí)緩解瘙癢。持續(xù)的抓撓會(huì)導(dǎo)致皮膚發(fā)紅、丘疹和結(jié)痂。非組胺瘙癢可由各種各樣的內(nèi)部和外部誘因引起，包括免疫系統(tǒng)分子，如細(xì)胞因子、蛋白酶等。綜合來看，當(dāng)一個(gè)觸發(fā)器激活任一路徑中的受體后，酶被激活，刺激離子通道的打開，促使神經(jīng)激活，并將瘙癢信號(hào)發(fā)送到脊髓和大腦，從而刺激摩擦或抓癢反射。

多年來，研究人員一直在關(guān)注組胺引發(fā)瘙癢的結(jié)果，這在一定程度上是因?yàn)樗怯梢环N單一的化學(xué)化合物驅(qū)動(dòng)的。實(shí)驗(yàn)人員可以將已知的刺激物擴(kuò)散或注射到皮膚上，提示身體產(chǎn)生組胺。抗組胺藥物通過破壞蛋白質(zhì)的信號(hào)能力發(fā)揮作用。

然而，組胺并不是體內(nèi)唯一引起惱人的刺痛感的化學(xué)物質(zhì)。2019年4月《免疫學(xué)》（Immunity）雜志上發(fā)表的一篇文章就揭示了非組胺途徑引發(fā)的過敏瘙癢機(jī)制，這就解釋了抗組胺劑為何不能總是有效地治療過敏。

惱人的慢性瘙癢

自2007年，第一個(gè)瘙癢受體被發(fā)現(xiàn)后，研究人員發(fā)現(xiàn)了更多參與慢性瘙癢的細(xì)胞，急性瘙癢和慢性瘙癢的引發(fā)機(jī)制逐漸被區(qū)分開來。現(xiàn)在已經(jīng)知道，慢性瘙癢和急性瘙癢是由不同組的神經(jīng)元傳遞的，這些神經(jīng)元在神經(jīng)系統(tǒng)中沿著各自的專用軌道發(fā)送信號(hào)。

持續(xù)時(shí)間超過6周的瘙癢被定義為慢性瘙癢。慢性瘙癢是由多種因素引起的，從體內(nèi)分泌的化學(xué)物質(zhì)到神經(jīng)紊亂，在很多情況下，病因和治療方法大都是未知的。現(xiàn)在，醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，慢性瘙癢是多種皮膚病的基礎(chǔ)反應(yīng)，如特應(yīng)性皮炎（濕疹）、接觸性皮炎和牛皮癬。除皮膚外，瘙癢還與多種系統(tǒng)性疾病有關(guān)，包括但不限于慢性腎臟疾病、肝功能障礙、惡性腫瘤、各種感染，甚至精神疾病。最近的科學(xué)進(jìn)展揭示了以前未被認(rèn)識(shí)的瘙癢特異性途徑，這些途徑是由特定介質(zhì)調(diào)控的，包括神經(jīng)遞質(zhì)、藥理學(xué)介質(zhì)和炎癥細(xì)胞因子。

以濕疹為例，它是一種讓人發(fā)癢、有斑點(diǎn)的皮疹，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球大約有20％的兒童和3％的成年人深受其困擾。目前濕疹最常見的治療方法是抑制免疫系統(tǒng)療法，但并不是所有患者都能得到緩解。2020年2月一項(xiàng)發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Sci-ence Translational Medicine）上的研究發(fā)現(xiàn)，一種在老鼠身上增強(qiáng)免疫系統(tǒng)和增強(qiáng)一種被稱為自然殺傷細(xì)胞的免疫細(xì)胞的用藥策略，可以有效地治療濕疹。在動(dòng)物體內(nèi)，自然殺傷細(xì)胞在攻擊免疫系統(tǒng)識(shí)別的外來細(xì)胞(包括一些腫瘤細(xì)胞)時(shí)起著特殊的作用。新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞也能有效治療老鼠的濕疹。而另一項(xiàng)2020年8月發(fā)表在《自然通訊》（Nature Communi-cations）上的研究發(fā)現(xiàn)，KIF3A基因中兩種相對(duì)常見的變異導(dǎo)致了皮膚屏障受損、使皮膚水分流失增加、促進(jìn)發(fā)展成濕疹。KIF3A是一種編碼蛋白質(zhì)的基因，該蛋白參與從細(xì)胞外到細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的信號(hào)，它是復(fù)雜感覺器官的一部分。這項(xiàng)研究確定了后代會(huì)增加濕疹風(fēng)險(xiǎn)的遺傳因素，對(duì)于生命早期預(yù)防和治療濕疹提供了有價(jià)值的信息。

瘙癢產(chǎn)生的機(jī)制在不斷被揭開，但是目前專門針對(duì)慢性瘙癢作為一種病理實(shí)體的治療方法仍不可行?；加新责W的病人有很多復(fù)雜的情況，目前來看，他們需要的不僅僅是一粒藥丸或一種藥膏，更多的是需要大量的耐心和關(guān)心。