中藥周期療法改善子宮內膜容受性的研究進展

龍帥嵐，何麗媛，熊小梅

（成都中醫藥大學附屬醫院，四川 成都）

0 引言

隨著社會時代發展，環境日益惡化，工作及生活壓力增大，生活習慣及飲食的改變，不孕不育的發病率逐年上升。根據流行病學調查，近年我國不孕癥的發病率約15%，其中60%為女性因素導致的不孕[1-2]。因此提高妊娠率至關重要，而妊娠是否成功主要受兩方面因素的影響，一是卵泡質量，二是子宮內膜容受性（ER），其中ER在胚胎著床方面尤為重要。

1 中西醫對ER的認識

1.1 西醫對ER的認識

子宮內膜容受性（ER）[3]是指種植窗期子宮內膜處于允許胚胎定位、黏附、穿透并植入，最后完成著床的一種狀態。這種狀態的好壞與妊娠成功率息息相關。西醫目前判斷ER主要通過超聲學指標、胞飲突、雌孕激素、分子生物學、基因學等指標[4]，主要通過補充雌孕激素、血管活性藥物、機械刺激和宮腔鏡手術等手段改善ER，近年來亦有報導使用宮腔內粒細胞集落刺激因子灌注、富血小板血漿宮腔道注、骨髓間充質干細胞等治療手段提高ER[5]，但這些方法均有一定副作用，價格也相對較高，不利于推廣應用。

1.2 中醫對ER的認識

中醫學并無“子宮內膜容受性”這一概念，其相關描述分散在“無子”、“月經不調”、“滑胎”、“胎漏、胎動不安”等病證中。《傅青主女科》中言“血足則子宮易于容物”，說明古代醫家重視胚胎著床與胞宮胞脈藏泄陰陽的變化同步，認為經調血足，胞宮得養而成孕，與子宮內膜容受性相吻合。“氤氳之時”陰長至盛，重陰轉陽，排卵期間，胞宮可短暫容納胚胎，與種植窗相對應。中藥周期療法以“腎-天癸-沖任-胞宮”之間的功能協調變化為基礎，參照西醫月經周期卵巢功能變化，采取周期性用藥方法，以補腎資天癸為治療大法，平衡“腎-天癸-沖任-胞宮”功能，促進受精卵著床。中藥周期療法自創立發展以來，其分期有所變化和不同：蔡小蓀[6]以女子胞周期變化為基礎分四期論治；夏桂成[7]根據陰陽運動形式將月經周期分為七期，創立調周理論體系；連方[8]則進一步將其細分為“八期理論”。由此可見中藥周期療法用于改善ER有重要意義，故本文就中藥周期療法改善ER的研究進展進行綜述。

2 中藥周期療法對子宮內膜容受性的影響

2.1 子宮內膜厚度及類型

子宮內膜厚度呈周期性變化，能反映子宮內膜不同階段的功能狀態，是預測ER的簡便指標之一。劉建國等[9]觀察補腎調周法治療自然周期凍融胚胎移植的患者，發現觀察組用藥后內分泌水平及子宮內膜厚度等得到顯著改善，從而提高胚胎種植成功率。高志云[10][11]等觀察中藥周期療法治療IVF-ET失敗患者，發現其能改善因超促排卵引起的抗雌激素作用的內膜厚度以及類型。劉瑜等[12]研究發現治療組排卵日子宮內膜厚度與治療前相比有明顯差異，說明中藥周期療法可促進子宮內膜生長，改善患者內膜厚度。趙春梅等[13]觀察七對不孕癥患者應用中藥周期治療后，其內膜厚度及內膜類型均改善，LUFS發生率亦有降低。

2.2 子宮內膜血供

子宮內膜的血供會影響子宮內膜功能，豐富的血液供應也是滋養胚胎，使胚胎正常植入并發育所必需的條件。總體上講，中藥周期療法是補腎法和活血調經法結合或交替運用的一種治療方法，并以此調節腎-沖任-胞宮軸的功能平衡。現代藥物研究表明，活血化瘀藥具有改善血液流變學，擴血管和調節血小板的作用。周璐等[14]發現補腎活血調周法能改善反復體外受精-胚胎移植失敗（RIF）患者內膜厚度，增加內膜血流。王梅等[15]發現補腎活血中藥可促進內膜厚度和血流，增加胚胎著床機率。高志云[16]等觀察中藥周期療法治療IVF-ET患者后，治療組在HCG注射日內膜下血流及子宮動脈血流均較治療前降低，表示其可增加內膜血流，改善ER。

2.3 分子生物學

2.3.1 整合素

整合素是可介導細胞與細胞外及細胞間基質的黏附及信息傳導的一種跨膜糖蛋白。整合素 β3是目前公認最具代表性的反映ER的黏附分子，一般出現在月經周期第20-21天的宮內膜中，與種植窗口時間重合。有研究表明胚胎著床失敗的不孕癥患者子宮內膜均存在整合素的表達異常，并且控制性超排卵藥物可影響著床期子宮內膜整合素的表達，從而影響ER[17]。葉君輝等[18]通過實驗發現在中藥周期治療下，測量RIF患者排卵期整合素αvβ3，結果顯示觀察組用藥后能明顯提高子宮內膜整合素αvβ3蛋白及mRNA的表達水平。

2.3.2 血管內皮生長因子(VEGF)

VEGF是一種血管表達因子，可增加血管通透性，促進血管內皮細胞分裂、增生及誘導血管生成，VEGF 主要在分泌中期子宮內膜中高表達，可提高本時期胚胎黏附植入內膜的能力[19]。尉春曉等[20]通過實驗發現實驗組運用中藥周期療法治療RIF后子宮內膜組織VEGF和mRNA分子水平明顯增高，從而改善子宮內膜微環境，提高妊娠率。

2.4 基因組學

半乳凝素-3（galectin-3）是一種糖結合蛋白，研究發現gal-3mRNA及蛋白在早孕小鼠子宮內膜中的表達增加，檢測到著床處顯著較非著床處高，表明 gal-3參與了著床部位子宮內膜與胚胎的粘附及胚胎的植入，認為其可作為預測ER的指標[21-22]。曹媛媛等[23]實驗發現中藥周期療法觀察組用藥后排卵日、排卵后6日血清 Galectin 均較治療前顯著增加。

3 總結

綜上所述，中藥周期療法能從多方面改善ER，具有整體調節、隨周期變化而分期論治、依從性好、毒副作用少等優點，但亦有主觀性強等缺點，且現有研究多以療效觀察為主，少有深入探討作用機理研究，描述較模糊，療效評判標準不一等不足，所以進一步研究其作用機制是我們下一步需要走的重要一步。