甲氨蝶呤在炎癥性腸病中的治療應用

盧永生，岳小勇，莊逸瀚，俞 晶

(汕頭大學醫學院第一附屬醫院消化內科，廣東 汕頭 515041)

炎癥性腸病是一類慢性非特異性腸道炎癥性疾病，它主要包括潰瘍性結腸炎及克羅恩病，其典型特征是反復發作和無法治愈，病程中會出現活動、緩解、復發的不斷變化[1]。目前的治療策略不僅是針對活動性疾病患者臨床緩解的誘導，而且注重緩解的長期維持。

目前炎癥性腸病的治療仍然以氨基水楊酸、激素、免疫抑制劑等幾類傳統藥物為主。糖皮質激素的使用一直是誘導緩解的主要療法。然而，由于長期使用糖皮質激素的不良反應較多、療效不佳，故這類藥物不用于維持緩解，而維持緩解的目標之一也是為了減少激素用量。6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤被證明是有效維持緩解炎癥性腸病的藥物。但仍有20%的患者對硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤不耐受，且有30%～50%患者的治療效果不佳[2]。新型生物制劑是近年來研究的熱門藥物，其中腫瘤壞死因子-α單克隆抗體是已被證實的對部分炎癥性腸病患者有效的藥物之一，但由于這類藥物的價格十分昂貴，使其無法在大部分炎癥性腸病患者中普及應用，且長期使用可誘導患者體內出現抗體，導致藥物療效下降。

甲氨蝶呤為免疫抑制劑的一種，在治療類風濕關節炎獲得成功后，開始用于許多免疫性疾病[3]。目前在炎癥性腸病的治療中，一直處于二線用藥的地位。但目前有很好的證據表明，它可用于激素依賴的難治性克羅恩病誘導緩解和維持緩解。目前雖然已經有甲氨蝶呤治療潰瘍性結腸炎的研究，但是療效尚無法明確。相對于炎癥性腸病的其他治療藥物而言，甲氨蝶呤有價格低、副作用少、安全性高和致癌風險小等優點[4]。

1 甲氨蝶呤的藥理作用及使用方法

甲氨蝶呤是葉酸拮抗劑，通過抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原受阻，無法轉化成有生理活性的四氫葉酸。它主要作用處于S期的細胞，抑制DNA的合成、細胞的生長與增殖[5]，可用于治療絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性白血病、肺癌、消化道腫瘤及淋巴瘤等。甲氨蝶呤還可以抑制炎癥細胞的增殖，降低組胺等炎癥介質的反應，抑制致炎因子、中性粒細胞和單核細胞的趨化作用來發揮抗炎作用[6]。甲氨蝶呤還可通過刺激抗炎因子白細胞介素-10、轉化生長因子-β的生成來調節炎癥反應，促進黏膜愈合[7]。甲氨蝶呤可以下調輔助性T細胞Th1，上調Th2和Th3，下調人體內的白細胞介素-1、白細胞介素-6、γ干擾素和腫瘤壞死因子α等細胞因子的水平[7-9]。甲氨蝶呤還能選擇性地抑制免疫母細胞的分裂增殖，從而抑制體液免疫和細胞免疫[9]。

甲氨蝶呤的用藥途徑主要有肌內注射、皮下注射和口服給藥。目前的指南基本推薦肌內或皮下注射，主要原因是甲氨蝶呤主要在空腸吸收，而很多患者病變累及空腸，影響藥物的吸收率[10]。有一項在炎癥性腸病兒童患者中口服使用甲氨蝶呤納米顆粒的研究表明，利用納米粒子給藥系統可以降低甲氨蝶呤的不良反應發生率。由于選擇性靶向炎癥組織，其療效有所提高而毒性降低[11]。

2 甲氨蝶呤與克羅恩病

克羅恩病可以累及消化道全程，最常累及末端回腸。克羅恩病的病程反復，治療的原則是控制活動期病情、防治并發癥以及營養支持治療。目前糖皮質激素是治療活動期克羅恩病的首選，同時可通過加用免疫調節劑來減少激素用量。但仍存在部分患者對激素抵抗或依賴，在激素撤停過程中還可能出現疾病復發。

1989年Kozarek等[12]最先報道了甲氨蝶呤治療克羅恩病的研究。此后，甲氨蝶呤治療克羅恩病的臨床實驗逐漸增多。1995年Feagan等[13]對141例克羅恩病活動期患者進行的一項高質量的隨機對照實驗發現，每周肌內注射甲氨蝶呤25 mg，16周后患者的克羅恩病活動指數明顯下降，有效率為39.4%，明顯高于安慰劑組的19.1%，且激素撤停效應明顯高于安慰劑組。而Feagan等[14]的另一項研究中，每周肌內注射甲氨蝶呤15 mg治療克羅恩病緩解期患者，40周后復發率為35%，顯著低于安慰劑組的61%，提示低劑量的甲氨蝶呤對克羅恩病緩解期的維持治療有效。Feagan等的這兩項研究證明了，甲氨蝶呤對緩解期或活動期的克羅恩病均有療效。目前推薦對于活動期克羅恩病患者，甲氨蝶呤的用量為每周25 mg，而緩解期的用量為每周15 mg[15]。甲氨蝶呤在類風濕性關節炎治療中的劑量與臨床療效呈正相關，高劑量比低劑量更有效，但高劑量也可能與更高的胃腸道毒性相關[16]。也有研究表明每周口服甲氨蝶呤劑量為10～15 mg對活動性炎癥性腸病患者無效[17]。

英夫利昔單抗與甲氨蝶呤聯合使用可以比單藥獲得更好的治療效果[18]，能進一步促進黏膜炎癥消退及改善相關檢查指標，并且不會增加藥物不良反應的發生。甲氨蝶呤能降低英夫利昔單抗的免疫原性，減少抗體的產生，可延長其有效作用時間[19]，且英夫利昔單抗聯合甲氨蝶呤與聯合硫唑嘌呤的療效相當[19]。Ardizzone等[20]的研究表明單藥甲氨蝶呤和硫唑嘌呤在克羅恩病活動期的作用基本相當，且安全性也較高。

但是目前甲氨蝶呤只推薦用于激素無效和嘌呤類似物無效或不耐受的克羅恩病患者[21]以及兒童患者。在兒童患者中，甲氨蝶呤效果較佳，淋巴瘤發生率較嘌呤類似物低，已經成為兒童患者的首選免疫抑制劑[22]。但是目前對于甲氨蝶呤在克羅恩病中的療程使用尚無明確定論。Lemann等[23]的研究顯示，甲氨蝶呤可用于長期維持克羅恩病的緩解，但是長療程使用應注意加強監測患者的不良反應以及耐受性。

3 甲氨蝶呤與潰瘍性結腸炎

潰瘍性結腸炎通常最先累及直腸，后呈倒灌式向近端蔓延，呈連續性、彌漫性分布，主要累及大腸黏膜層和黏膜下層。潰瘍性結腸炎的治療目的是控制癥狀以及減少復發。目前5-氨基水楊酸類藥物是輕型潰瘍性結腸炎的首選藥物，對于急性發作期的重型潰瘍性結腸炎患者則選用糖皮質激素或激素聯合免疫抑制劑。潰瘍性結腸炎患者最常用的免疫抑制劑為硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤。

目前國外的大部分研究中，甲氨蝶呤治療潰瘍性結腸有效性的證據非常薄弱。不管是Oren等[24](甲氨蝶呤每周12.5 mg)還是Herfarth等[25](甲氨蝶呤每周25 mg)的雙盲隨機對照實驗中，都沒有發現治療潰瘍性結腸炎甲氨蝶呤比安慰劑更有明顯優勢。但是Oren等[24]研究中活動期潰瘍性結腸炎患者的甲氨蝶呤用量低于維持克羅恩病的緩解用量，故以該實驗評估甲氨蝶呤在潰瘍性結腸炎中的療效是有爭議的。而在Carbonnel等[26]的研究中，甲氨蝶呤組無激素緩解、無激素臨床緩解和無激素黏膜愈合的發生率(分別為32%、42%、35%)明顯高于安慰劑組(分別為20%、24%、25%)，但實際觀察到的益處低于預期值。國內非隨機對照研究也表明甲氨蝶呤有利于潰瘍性結腸炎的治療[27]，但目前的指南并不推薦甲氨蝶呤在潰瘍性結腸炎患者中使用。

目前缺乏大量安慰劑對照的前瞻性實驗來研究使用甲氨蝶呤治療潰瘍性結腸炎的療效，并且從已有的研究中無法得出強有力的結論。由于甲氨蝶呤在類風濕關節炎患者中的現有治療經驗表明，甲氨蝶呤的治療效果與劑量和使用方式有關，所以潰瘍性結腸炎患者的甲氨蝶呤治療劑量和使用方式還需要進一步深入研究。

4 甲氨蝶呤的不良反應

甲氨蝶呤常見的副作用主要有胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛等，還有肝功能異常、感染及骨髓抑制等不良反應[23，28]。但是Feagan等[13，25-26]的研究發現甲氨蝶呤對胃腸道反應的發生率較高。此外，因重癥肺炎、肝纖維化等嚴重不良反應而退出實驗的患者也較多，所以臨床使用過程中需特別注意加強對癥治療及對患者的監測。長期使用時肝纖維化是一個重要問題，甲氨蝶呤累積劑量≥1 500 mg時會增加肝纖維化的風險[29-30]。甲氨蝶呤的血清半衰期為7～10 h，部分患者的血清半衰期達26 h。甲氨蝶呤被組織吸收后，轉化為甲氨蝶呤多聚谷氨酸。甲氨蝶呤多聚谷氨酸鹽在細胞膜中遷移不良，被細胞截留，在肝臟等組織中長期保留易造成肝損傷[31]。甲氨蝶呤是已知的致畸原和懷孕期間禁止使用的藥物[32]。甲酰四氫葉酸鈣可直接向細胞提供四氫葉酸輔酶，避開了甲氨蝶呤的抑制作用，減輕了甲氨蝶呤的細胞毒性作用，每日補充葉酸1～5 mg也可以改善甲氨蝶呤導致的胃腸道不良反應[7]。

5 小結

甲氨蝶呤治療克羅恩病有明確的療效，它可用于激素依賴的難治性克羅恩病的誘導緩解和維持緩解。甲氨蝶呤治療潰瘍性結腸炎的療效仍無法肯定。甲氨蝶呤的不良反應可控、可監測，屬于安全性高、臨床應用廣的藥物，但是用于治療炎癥性腸病仍需要進一步的研究。