肝硬化患者血小板減少的發病機制及治療

王治東，吳 浩

(1.四川大學華西醫院消化內科，四川 成都 610041；2.成都上錦南府醫院消化內科，四川 成都 611730)

臨床上血小板減少并不少見，在慢性肝臟疾病(CLD)患者中，血小板計數<150×109/L患者比重可達76%；而肝硬化作為CLD的終末階段，是各種因素導致肝臟損傷后引起的肝臟實質病變，表現為肝臟纖維化、大小不等的小結節，隨病情持續進展最終發展至肝硬化階段，出現假小葉這一典型病理表現，是肝臟損害的終末不可逆轉階段，也是我國住院患者的主要致死病因之一[1，2]。歐美國家多以酒精性肝硬化為主，占比可達50%～90%，而在我國，則多為病毒性肝炎后肝硬化[3]。數據報道，約有13%的肝硬化患者存在中度血小板減少(血小板計數為50×109/L～75×109/L)，并成為影響臨床侵入性診治、化療、抗病毒治療的障礙，為疾病診療帶來負面影響[4]。于CLD患者，血小板減少的的原因主要包括以下兩個原因，一是血小板減少，如丙肝、乙肝病毒感染或抗病毒治療等所致的骨髓抑制，多繼發于肝臟功能障礙的血小板生成素(TPO)缺乏[5]；二是血小板破壞增多，如脾功能亢進所致抗血小板抗體生成及免疫介導的肝外損失等，但具體機制仍不明確[6]。本研究擬通過對慢性病毒性肝炎肝硬化患者血小板減少的發病機制、治療進行綜述，為此類患者血小板減少治療提供參考依據。

1 肝硬化血小板減少的發病機制

1.1 脾功能亢進脾功能亢進假說是肝硬化患者血小板減少的機制之一，這一假說的根本依據是人體血小板分布。機體脾臟等血管外組織所占的血小板達機體的1/3，并能與外周血的血小板自由交換，在經脾臟、肝臟破壞清除無效、衰竭的血小板組織[7]。而肝硬化患者，作為肝臟損害的終末階段，患者不僅肝功能差，受門脈高壓影響，患者脾臟淤血腫大，脾血池容積隨之擴大，較正常脾組織，肝硬化患者脾內血小板池占循環內相應血細胞總量的比例顯著更高，致使脾功能病理性亢進，導致血小板在脾臟內停留時間縮短，大體積血小板滯留從而使血小板功能變差[8]。研究證實，臨床開展脾切除術后患者血小板計數較術前有明顯升高，這個進一步驗證脾功能亢進在肝硬化血小板減少中發揮的重要作用。如蔡明岳等[9]對采用部分性栓塞術(partial splenic embolization，PSE)治療肝硬化脾功能亢進患者，術后患者血小板計數(platelet，PLT)較術前有明顯上升，但也指出脾臟栓塞比例≥68.2%、非梗死脾體積≤211.5 ml是確保療效的關鍵。然而，也有研究報道經頸靜脈肝內門體分流術緩解門靜脈高壓后血小板恢復不足或脾動脈栓塞后小而短暫的恢復，這也使許多人質疑脾功能亢進這一機制對血小板減少的重要性和相對貢獻，這在Peck-Radosavljevic等[10]的報道中也有提及?？偨Y脾功能亢進對肝硬化患者血小板減少的影響，除卻脾功能障礙導致血小板阻滯在腫大的脾臟內引起的血小板功能變差，脾亢時單核巨噬細胞增生活躍并吞噬血小板也可引起血小板減少，如李宗芳等[11]在2006年所發表的一項依據門靜脈高壓脾亢患者巨噬細胞吞噬功能的研究便報道，脾亢時脾臟巨噬細胞(Mφ)絕對數增多，吞噬功能增強。尤其是當脾臟腫大時這一作用更為明顯，李曉陽等[12]早在2000年就有類似報道，認為機體內可能存在血小板表面相關抗體(PAIgs)與血小板的免疫調節機理，且與脾臟有關；Tamai等[13]也報道當脾切除術后PAIgs顯著下降，此時血小板數量明顯升高。另外，尤其是部分病毒性肝炎肝硬化患者，病毒感染引起的免疫系統調節異常也可導致血小板減少，研究報道游離的肝炎病毒及其免疫復合物可通過多種細胞表面受體與血小板表面糖蛋白(glycoprotein，GP)結合并誘發特異性抗血小板抗體，導致血小板減少[14]。再者，脾臟紅髓中存在血管細胞黏附分子1陽性的(VCAM1+)巨噬細胞是髓外骨髓組織生存所必須的，這些巨噬細胞可在脾臟中利用VCAM1滯留造血干細胞，抑制骨髓造血細胞釋放、成熟或加速血細胞破壞，引起血小板減少，這在鄧嘉成等[15]報道中有提及。

1.2 骨髓抑制機制在我國，多數的肝硬化多為病毒性肝炎所致，包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染。病毒在骨髓干細胞內的復制及抗原表達可導致骨髓干細胞發育及成熟障礙[16]，但肝炎病毒對骨髓內造血細胞的感染方式仍有待進一步探究，即病毒是通過何種途徑進入細胞、病毒核酸與骨髓干細胞DNA是否發生整合等[17]。也有研究指出當肝臟損傷進展至肝硬化階段，伴隨著肝功能進行性損傷，其對代謝產物、外來毒物的解毒能力也隨之降低，致使代謝產物、外來毒物在血液中積聚，從而抑制造血干細胞[18]。同時，骨髓內微環境，如其周圍膠原架構、基質細胞等，均造血干細胞生長、分化、發育的關鍵，其周圍膠原架構、基質細胞等均與造血干細胞。但肝炎病毒又可直接影響骨髓基質細胞群，破壞造血干細胞微環境，從而抑制其造血功能[19]。另外，肝炎病毒自身介導的免疫異常，亦可降低CD4+T細胞造血刺激活性，并增強CD8+T細胞造血抑制活性，表達人類白細胞抗原DR(HLA-DR)，自發產生γ干擾素，抑制造血細胞[20]。有研究通過骨髓涂片、切片增生度對比，發現其存在骨髓增生低下現象，涂片均顯示漿細胞、網狀細胞增多，病理切片可見骨髓不同程度脂肪化、纖維化，這也為肝硬化患者骨髓抑制提供依據[21]。

1.3 促血小板生成素(thrombopoietin，TPO)TPO是調控巨核細胞形成、成熟過程的關鍵角色。在巨核細胞生成的各個階段發揮重要作用。也可與其他造血因子、生長因子等協同促進骨髓祖細胞生長并分化為巨核細胞，最后產生、釋放血小板，是介導血小板產生的最主要細胞調節因子，主要由肝臟產生[22]?；谡Ｉ項l件下，血小板對TPO有負反饋調節作用，而肝硬化作為肝臟損害的終末階段，肝細胞減少直接影響TPO，引起血小板生成障礙，從而導致血小板減少。何瑛等[23]也報道，肝硬化脾亢進患者TPO顯著低于正常健康體檢者。

1.4 其他機制失血、營養吸收代謝障礙也是肝硬化患者血小板減少的重要原因。研究指出肝硬化患者出現門脈高壓，食管下段-胃底形成交通支，作為最具臨床意義的側枝循環，受胃酸、膽汁反流等病理因素、堅硬粗糙食物等機械損傷以及腹內壓升高等誘因影響，均可導致曲張的靜脈破裂出血，甚至引發致命性大出血，出現血小板減少現象；血小板減少的發生也會增加牙齦出血、女性月經量多、鼻腔出血等失血性事件發生風險，失血性事件的發生也能在一定程度上引起血小板不同程度減少[24]。再者，門脈高壓作為肝硬化最顯著的臨床特征之一，還可導致胃腸道淤血、胃腸功能差，消化吸收功能障礙，可伴厭食、惡心嘔吐等癥狀，造血物質缺乏，引發缺鐵性貧血、巨幼細胞貧血等貧血性疾病，也在血小板減少的發生、發展中發揮一定作用[25]。另肝硬化患者腸道細菌過度增殖、腸道滲透性改變均可導致細菌、毒素在門靜脈系統增加，并循環至全身血液系統，而后這些細菌、毒素激活單核細胞系統，在促進炎癥細胞釋放基礎上，還可刺激脈管系統產生NO，并作用于各系血細胞，使血小板減少。且在肝硬化這一病程發展中，干擾素、利巴韋林等藥物使用所致的血小板減少也并不鮮見。由此可見，肝硬化患者血小板減少的機制十分繁雜，不同病因、用藥情況等對血小板計數的影響機制也不盡相同，仍有待大量臨床研究予以持續補充及完善，以早日闡明肝硬化患者血小板減少的具體機制。

2 肝硬化血小板減少的治療

2.1 手術治療肝硬化血小板減少患者采用手術治療是基于脾臟功能亢進這一學說，脾臟切除術被用于治療肝硬化脾亢進患者，并取得滿意效果，如馬帥等[26]、李喬等[27]均有類似報道，但手術有嚴格的適應癥，如重度肝功能損害、衰弱、高齡或存在腹腔積液患者便是脾切除術的相對禁忌證。另PSE、經頸靜脈門體分流術(TIPS)等則主要是針對門脈高壓引起的消化道出血患者。侯明明等[28]在超聲或CT引導下經皮穿刺多極電極射頻消融(RFA)治療肝硬化門脈高壓性脾亢，也發現患者術后2d時PLT較術前顯著下降[(32.5±10.6)×109/L vs(19.5±12.1)×109/L]，但術后2周顯著上升，并達峰值[(140.5±19.8)×109/L]，術后1、3、6、10月時有一定下降，但仍顯著高于術前。但基于手術的創傷性、并發癥風險，臨床多主張應慎重開展脾切除術或PSE，因此，當前肝硬化患者血小板的臨床治療仍以內科治療為主。

2.2 非手術治療

2.2.1抗病毒治療 研究報道慢性病毒性肝炎患者血小板計數于HBV DNA載量、HCV RNA載量密切相關，其可隨著HBV DNA載量、HCV RNA載量的增高而呈降低趨勢；而在我國，多數肝硬化患者的原發疾病為病毒性肝炎[29]。因此，基于理論角度抗病毒治療可抑制病毒復制，緩解免疫反應、骨髓抑制，改善肝功能，是升高血小板的最根本方案[30]。這在丁麗莎等[31]的報道中有提及，指出經抗病毒治療后患者血小板計數較治療前有明顯上升。因此，在肝硬化患者血小板減少的臨床治療上，還需依據病因考量，若為HBV感染、HCV感染等病毒性肝炎所致的肝硬化，則應盡快應用耐藥屏障高的核苷酸類似藥及直接抗病毒藥物(DAA)進行抗病毒治療，伴隨病毒載量的下降、肝功能的好轉，血小板減少便可逐漸改善[32]。尤其是丙型肝炎肝硬化血小板減少患者，其臨床治療難度雖較大，但當前臨床常用的標準的聚乙二醇干擾素+利巴韋林方案治療的持續病毒學應答(SVR)率也可達90%，加之直接抗病毒藥物(DAA)的快速、突破性進展，基于抗病毒治療改善此類患者血小板或能取得理想獲益[33]。尤其小分子藥物的不斷研發，也為病毒性肝炎相關血小板減少癥患者的臨床治療帶來希望。

2.2.2血液病相關治療 研究報道，較原發性免疫學血小板減少癥(Immune thrombocytopenia，ITP)，肝硬化血小板減少癥患者發生出血性并發癥的風險更高，但當前并無治療肝硬化血小板減少癥的指南[34]。于ITP患者，糖皮質雖為一線用藥，但存在乙肝或丙肝病毒感染的血小板減少患者或具更低的激素應答比例。陸續有研究指出，于HBV相關血小板減少患者，單一糖皮質激素治療不僅獲益欠佳，甚至可能導致病毒復制更為活躍，引發肝膽功能異常，部分患者甚至出現明顯黃疸、肝衰竭，因此，在應用糖皮質激素治療肝硬化血小板減少癥時應加強對肝功能的監測[35]。也有研究報道，對病毒性肝炎肝硬化患者，靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)或抗RhD免疫球蛋白(anti-D)可取得良好的血小板升高獲益，且療效與治療ITP相當。但其應用也存在一定局限性，兩種藥物各有優劣，如對RhD陽性的報道非脾切除ITP患者，anti-D應答較IVIg更持久，但anti-D可能造成輕度貧血，因此，合并自身免疫性溶血性貧血疾病患者，anti-D禁用，而短時間應用IVIg抑制HBV免疫反應僅可獲得暫時的血小板升高獲益[36，37]。而對上述治療方案無效或產生激素依賴患者，脾切除或可作為治療肝硬化血小板減少癥的二線治療方案。

2.3 TPO受體激動劑Romiplostim和Eltrombopag是TPO受體激動劑的代表藥物，兩者皆可結合于TPO受體不同位點，通過激活胞質內信號轉導通路誘導巨核細胞增殖分化，促進血小板生成。臨床多被應用于血小板減少患者術前、慢性病性肝病患者抗病毒治療或治療中，目的在于提升血小板數量，以完成抗病毒治療或預防出血[38，39]。但TPO受體激動劑也存在一定臨床使用局限性，除卻可產生肝臟毒性、門靜脈血栓、骨髓纖維化等毒副反應外，部分心腦血管疾病或合并血栓形成相關高危因素患者，TPO受體激動劑或應謹慎使用[40]。針對這一毒副反應局限，臨床多推薦在治療慢性病毒性肝炎血小板減少癥時，eltrombopag初始劑量或因為25 mg/d，而后可適當調整劑量使血小板數量維持在(10～500)×109/L，以確保療效安全，但尚未見權威報道對TPO受體激動劑的藥物作出指導。

3 小結

肝硬化患者血小板減少的機制十分繁雜，不同病因、病程患者不僅相同，且當前針對性研究肝硬化患者血小板減少的臨床報道相對少見，因此肝硬化患者血小板減少的具體機制仍有待大量臨床研究予以佐證，需依據不同病因對肝硬化患者血小板減少的機制、治療方案進一步深入探究。