白蛋白結合型紫杉醇聯合替吉奧治療胃癌腹膜轉移的療效分析

唐 程， 王 妍， 于 珊， 沈振斌， 熊 桑， 侯安繼， 劉天舒， 崔越宏*

1.復旦大學附屬中山醫院腫瘤內科，上海 200032 2.復旦大學附屬中山醫院普外科，上海 200032 3.上海市徐匯區中心醫院腫瘤科，上海 200031

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，每年新發病例達46.4萬例，死亡率居惡性腫瘤第二位[1]。由于我國人口基數大，每年新發和死亡病例分別占世界總數的46.9%和47.7%，是真正的胃癌大國[2-3]。胃癌預后不良的主要原因是腫瘤轉移，胃癌根治術后腹膜種植性轉移占40%～50%，是影響預后的首要因素。一旦發生腹膜轉移，5年生存率不足5%。因此，積極探索治療胃癌腹膜轉移的方案，對提高胃癌整體療效和改善預后非常重要及迫切。

胃癌患者發生腹膜轉移，特別是伴有惡性腹水，預后極差[4]。常規化療方案難以進一步提高患者的生存時間，因此學者們不斷探尋新的治療靶點和治療策略。有研究[5-6]表明，紫杉醇和替吉奧在胃癌腹膜轉移病灶處濃度高，且近年來新型紫杉醇，即白蛋白結合型紫杉醇，對胃癌腹膜轉移顯示較好療效[7-9]。因此，本研究主要針對18例腹膜轉移的胃癌患者，分析一線應用白蛋白結合型紫杉醇和替吉奧 (AS 方案)治療的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年9月至2019年12月復旦大學附屬中山醫院和上海市徐匯區中心醫院收治的18例腹膜轉移胃癌患者采用AS方案治療的療效。

1.2 治療方案 AS具體方案：白蛋白結合型紫杉醇125 mg/m2，d1和d8，替吉奧80 mg/m2d1～d14分2次口服，每3周化療1次?；?次后予以白蛋白結合型紫杉醇和替吉奧交替維持治療。其中10例中-大量腹水患者均在初治時放腹水，證實腹水中存在惡性腫瘤細胞，并予以腹腔內灌注化療，予普通溶劑型紫杉醇30 mg，一線治療過程中僅此灌注1次。每2個月復查CT評估病情，采用RECIST 1.1版實體瘤療效評價標準[10]進行療效評估。采用NCI-CTCAE 5.0版[11]進行不良反應評價。

1.3 隨訪方式 采用電話方式隨訪，末次隨訪時間為2020年3月，中位隨訪13個月。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0分析數據。兩組計量資料間比較采用獨立t檢驗。利用Kaplan-Meier生存分析計算各組患者的中位無進展生存時間(PFS)和中位總生存時間(OS)及其95%置信區間(confidence interval, CI)，并用log-rank檢驗比較兩組患者PFS或OS的差異。檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 一般資料分析 結果(表1)顯示：男性患者10例，女性患者8例。其中中-大量腹水患者10例。

表1 18例患者基本臨床資料分析

2.2 療效分析 結果(表2)顯示：18例患者中無完全緩解(complete response, CR)病例，8例部分緩解(partial response，PR)，6例病情穩定(stable disease，SD)，4例疾病進展(progressive disease，PD)?？陀^有效率(CR+PR)為44.44%，疾病控制率(CR+PR+SD)為77.78%。HER-2基因陽性患者3例，一線治療和維持治療均加用曲妥珠單抗，3例患者的PFS分別為16個月、13個月和8個月。2例患者MET基因擴增，一線治療療效欠佳，1例患者PFS為4個月。另1例既是HER-2陽性又有MET擴增，PFS為8個月，MET擴增患者二線更換為克唑替尼后疾病控制良好。

表2 18例胃癌腹膜轉移患者AS方案治療后的療效分析

2.3 生存時間分析 結果(圖1)顯示：18例患者的中位PFS(達終點事件11例)為(10.00±2.51)個月(95%CI 5.07～14.93)，中位OS(達終點事件8例)為(14.00±0.85)個月(95%CI 12.33～15.67)。腹膜轉移伴惡性腹水患者的中位PFS為(7.00±1.46)個月，不伴惡性腹水患者的中位PFS為(11.00±1.28)個月。Lauren分型腸型患者僅3例，至末次隨訪時一線治療尚未進展；混合型患者的中位PFS為(6.00±1.30)個月，彌漫型患者的PFS為(8.00±1.28)個月。疾病得到有效控制(PR+SD)患者的中位PFS為(12.00±1.56)個月，疾病進展(PD)患者的中位PFS為(4.00±0.87)個月。

2.4 不良反應分析 結果(表3)顯示：18例患者接受AS方案治療后耐受性良好。1級手足綜合征1例，2級手足綜合征1例；1級脫發1例，2級脫發2例；1級中性粒細胞下降1例，2級中性粒細胞下降3例，3級中性粒細胞下降1例，4級中性粒細胞下降1例；1級腹瀉1例，2級腹瀉1例。

圖1 18例胃癌腹膜轉移患者一線應用AS方案治療的PFS和OS生存曲線

表3 18例胃癌腹膜轉移患者治療后不良反應分析

3 討 論

隨著基因檢測技術的普及和發展，越來越多的患者進行二代測序基因檢測，來尋找有效的治療靶點。單純化療治療晚期胃癌，中位生存時間約為11.2個月[12]。2010年發表于Lancet的ToGA研究[13]表明，HER-2基因陽性患者的OS達13.8個月，OS突破1年。為進一步延長患者的生存時間，尋找新的治療靶點和新的治療策略顯得尤為重要。

彌漫型胃癌容易發生腹膜轉移，那么不同的Lauren分型是否對化療藥物的敏感性不同呢？本團隊2019年于GastricCancer發表的研究[14]表明，胃癌根治術后輔助化療患者中腸型胃癌對奧沙利鉑更為敏感，但對于彌漫型胃癌并沒有從含奧沙利鉑的方案輔助化療中獲益。既然奧沙利鉑對彌漫型胃癌療效欠佳，那么紫杉類藥物是否對彌漫型胃癌更敏感呢？ABSOLUTE研究[8]發現，采用白蛋白結合型紫杉醇治療的腹膜轉移患者的中位PFS及OS顯著延長，分別為5.7個月和9.9個月，而且腹水及腹膜轉移的患者應用白蛋白結合型紫杉醇具有更好的效果[9]。

白蛋白結合型紫杉醇采用人血清白蛋白(HSA)作為載體，通過高壓均質技術將紫杉醇和HSA制成紫杉醇結合白蛋白納米顆粒。藥物注射入血后，迅速崩解、分散為體積更小的白蛋白-紫杉醇復合物，可結合并活化血管內皮細胞上的gp60白蛋白受體，繼而與細胞膜上的窖蛋白相互作用，通過胞吞轉運作用將之運送至腫瘤細胞間質。腫瘤細胞可分泌對白蛋白具有特殊親和力的SPARC蛋白，主動捕獲腫瘤間質中的白蛋白-紫杉醇復合物，并將其聚集在腫瘤細胞周圍。由于腫瘤新生血管內皮細胞高表達gp60受體，并且在腫瘤區域的SPARC蛋白也處于高表達狀態，因此“gp60-窖蛋白/胞膜窖-SPARC蛋白”的特殊轉運機制賦予白蛋白結合型紫杉醇對腫瘤組織的獨特靶向性和穿透性，使藥物高度濃集于腫瘤組織，更好地增加療效，減少對正常組織的傷害。

在胃癌領域中，白蛋白結合型紫杉醇的應用已取得一定進展。2016年日本進行過一項多中心研究[8]，共入組16例手術不可切除或經一線化療180 d后復發的胃癌患者，接受白蛋白結合型紫杉醇和替吉奧聯合方案，結果表明使用白蛋白結合型紫杉醇(260 mg/m2，d1)聯合替吉奧(80 mg/m2, 分2次口服，d1～d14，每3周治療1次)方案可耐受，ORR為54.5%，中位PFS為5.8個月。

徐瑞華教授團隊[15]研究表明，73例接受AS方案一線治療的晚期胃癌患者，中位PFS為9.63個月，OS為14.60個月；ORR為58.9%，DCR為87.7%；3～4級不良反應主要為白細胞減少(13.7%), 中性粒細胞減少(12.3%)、貧血(5.5%)、血小板減少(1.4%)、腹瀉(6.8%)、嘔吐 (2.7%)、周圍神經病變(1.4%)和手足綜合征(1.4%)。與本研究結果類似：AS方案治療胃癌腹膜轉移的患者療效確切，中位PFS為10個月，OS為14個月；主要的不良反應為中性粒細胞下降和手足綜合征，無不可預期的不良反應發生。

本研究主要為胃癌腹膜轉移病例，55.56%(10例)患者為腹膜轉移伴中-大量腹水，僅在初始診斷時予以1次普通溶劑型紫杉醇30 mg腹腔灌注化療。日本PHEONIX-GC研究[16]主要入組胃癌腹膜轉移患者，試驗組和對照組以2∶1隨機分組。試驗組IP方案：紫杉醇20 mg/m2d1和d8腹腔給藥，S-1 80 mg/m2d1～d14口服+紫杉醇50 mg/m2d1和d8靜脈給藥,每3周用藥1次；對照組SP方案：S-1 80 mg/m2d1～d21口服+順鉑60 mg/m2d8靜脈給藥，每5周用藥1次。IP組和SP組的中位OS分別為17.7個月和15.2個月，而對于中-大量腹水患者，IP組和SP組的OS分別為13.0個月和6.8個月(P<0.05)。本研究與PHEONIX-GC研究的不同點在于，PHEONIX-GC研究是每周期都做腹腔給藥化療，而本研究僅在起病時予以1次腹腔給藥，之后在AS方案一線治療過程中，腹水控制良好，無需再行腹腔穿刺放液。

18例患者中，3例患者HER-2基因陽性，均予以曲妥珠單抗聯合AS方案治療，6個療程后又予以曲妥珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇或替吉奧單藥交替維持治療，其中1例為HER-2基因陽性同時MET基因擴增，該病例一線治療的PFS明顯短于僅HER-2基因陽性的患者。2例患者MET基因擴增，且Lauren分型均為彌漫型，使用一線AS方案腫瘤發生進展后予以克唑替尼治療，截至本研究末次隨訪時，病情仍在控制中，其中HER-2基因陽性同時合并MET基因擴增患者發生了腦轉移。有研究[17]表明，胃癌標本中FISH(原位熒光雜交)方法檢測的MET擴增與IHC(免疫組化)方法檢測的MET陽性表達，具有良好的一致性。有學者應用c-MET抑制劑INC280作用于胃癌細胞的研究[18-20]表明，INC280對c-MET高表達的彌漫型胃癌細胞MKN45具有生長抑制作用，而對c-MET低表達的腸型胃癌細胞MKN28則不具有生長抑制作用?？梢?，MET基因可能會成為彌漫型胃癌新的治療靶標。

綜上所述，AS方案一線治療胃癌腹膜轉移療效可期，安全性良好，有望進行大規模隨機對照臨床試驗，進一步予以驗證。