乳腺癌腦轉移的研究進展

劉德總，楊穎濤

鄭州大學第五附屬醫院乳腺外科，鄭州 450052

隨著乳腺癌患者生存時間的明顯延長和化療藥物對原發病灶部位腫瘤復發的有效控制，乳腺癌腦轉移的發病率逐年升高[1]。血-腦脊液屏障的存在極大地削弱了大部分化療藥物對腦腫瘤的殺傷作用，使腦轉移患者的預后極差。手術和放射治療雖然延緩了疾病的進展，但也很難徹底清除體內的腫瘤細胞，因此，新的化療藥物和小分子靶向藥物的研發對此部分患者的意義重大。

1 不同分子亞型乳腺癌的腦轉移特征

晚期乳腺癌腦轉移的比例為10%～15%[2]。一項納入206 913例乳腺癌患者的回顧性研究發現，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌患者腦轉移的發生率最高（1.0%）[3]。HER2陽性乳腺癌患者中樞神經系統轉移的比例為30%～55%[4]。抗HER2靶向治療延長了乳腺癌患者的生存期，提高了顱外病灶的控制率，但靶向藥物不能透過血-腦脊液屏障，使中樞神經系統成為腫瘤細胞的聚集地，這是導致HER2陽性乳腺癌患者中樞神經系統轉移的比例明顯增高的原因之一。然而，另一項納入159 344例乳腺癌患者的回顧性分析結果卻表明，4.8%的患者被確定為Ⅳ期患者，腦轉移的發生率為1.9%，在4種分子亞型中，三陰性乳腺癌患者更易發生腦轉移[5]。相類似的是，一項大型回顧性分析結果顯示，三陰性乳腺癌具有較高的腦轉移風險（OR=1.95，95%CI：1.61～2.35）[6]。亦有研究發現，三陰性乳腺癌患者出現腦轉移瘤的比例為25%～46%[7-8]；由于其惡性程度高，侵襲性強，其發生腦轉移的時間明顯早于HER2陽性乳腺癌；激素受體陽性乳腺癌的惡性程度低于三陰性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌，此亞型腦轉移患者的預后較好，很少出現腦轉移。

乳腺癌轉移瘤雖然是由原發性腫瘤中的部分細胞所觸發，但是，在腦轉移灶形成的過程中也會發生基因和表型的改變。有研究對15例乳腺癌患者的原發灶和腦轉移灶進行了二代測序，未檢測到二者突變譜的差異有統計學意義，在原發灶中的一些重要驅動基因如TP53、PIK3CA、KIT、MLH-1和RB1在腦轉移灶中也可被檢測到[9]。但是，有研究通過對原發灶與轉移灶的受體狀態進行比較發現，16%～22%的HER2陰性乳腺癌腦轉移組織會轉變成HER2擴增和（或）突變，50%的乳腺癌患者腦轉移組織出現了激素受體表達的缺失[10-11]。

此種突變的存在給乳腺癌腦轉移的治療帶來了更大的困難。乳腺癌發生腦轉移后，轉移灶分子亞型的再評估是選擇治療藥物的重要依據，與患者的預后密切相關。目前，常用的評估方法是原發灶與腦轉移灶分子表達量的檢測，但由于顱腦不同于其他器官，目前僅能通過外科手術獲得組織進行病理檢測，但手術風險高，創傷大，因此，此項檢測技術仍未取得突破性進展。隨著醫學技術的進步，人們對疾病的認識進一步加深，治療手段不斷創新。腫瘤細胞必須通過血-腦脊液屏障，并與腦細胞相互作用才能形成顱內轉移灶。轉移瘤能在腦微環境中生長是腫瘤細胞基因突變和腫瘤細胞對腦微環境適應的結果[11]。由于需要同時治療顱內和顱外病變，而腦轉移瘤的病程短且病情重，因此，乳腺癌腦轉移患者的治療存在困難。

2 乳腺癌腦轉移的機制

2.1 乳腺癌腦轉移的通路和受體

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）通路及下游抑癌基因張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog，PTEN）通路、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）通路、磷脂酰肌醇3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）通路在乳腺癌腦轉移中發揮著重要作用。MTOR被認為是PI3K蛋白激酶家族的成員。PI3K信號通路的激活與內分泌治療耐藥有關。在既往的研究中，內分泌治療藥物中添加的MTOR抑制劑依維莫司顯示出抗腫瘤的活性。依維莫司聯合芳香化酶抑制劑可延長既往接受過非甾體芳香化酶抑制劑治療的激素受體陽性晚期乳腺癌患者的無進展生存期[12]。但是，該項實驗的17個排除標準包括腦轉移史和既往接受過依西美坦或MTOR抑制劑治療，即該項實驗并未納入乳腺癌腦轉移患者，因此，依維莫司在治療乳腺癌腦轉移方面的療效有待更多的實驗去驗證。

2.2 乳腺癌腦轉移的代謝相關蛋白

肌氨酸在HER2陽性乳腺癌中高表達，抑制肌氨酸的合成可抑制乳腺癌的生長，但具體機制仍需深入研究[13]。研究表明，在卵巢癌組織中，氧化還原緩沖系統如硫氧還蛋白、谷胱甘肽系統和抗氧化系統如過氧化氫酶和超氧化物歧化酶系統均存在不同程度的過表達或低表達[14]。活性氧（reactive oxygen species，ROS）可以氧化還原各種腫瘤轉移的信號通路上敏感的蛋白，激活關鍵信號轉導蛋白的翻譯后修飾。有研究發現，乳腺癌的轉移瘤（包括腦轉移瘤）中ROS相關蛋白的表達水平明顯升高[15]。乳腺癌腦轉移灶中過氧化氫酶的位點具有特異性，與骨轉移灶相比，乳腺癌腦轉移灶中過氧化氫酶的表達水平較高，同時，ROS相關蛋白的表達與患者的預后相關[16]。乳腺癌腦轉移的發生與原發灶的特異性相關，腦轉移組織常高表達HER2、人表皮生長因子受體3（human epidermalgrowth factor receptor 3，HER3）、環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、神經源性絲氨酸蛋白酶抑制劑、神經營養素和糖基轉移酶，低表達抑癌基因PTEN，這些結論可能能夠為乳腺癌腦轉移的診療提供新的思路和方法。

2.3 乳腺癌腦轉移的其他研究

2.3.1 乳腺癌腦轉移與代謝改變 研究發現，腦轉移性乳腺癌細胞進化出了不依賴葡萄糖而生存和增殖的能力，這是由于葡萄糖異生作用增強以及谷氨酰胺和支鏈氨基酸的氧化作用，共同維持了嘌呤合成的非氧化戊糖途徑；另外，沉默腦轉移細胞中果糖-1，6-二磷酸酶的表達降低了轉移細胞的存活能力，提高了具有轉移免疫活性的宿主的生存率，而臨床發現人類乳腺癌患者的腦轉移比相應的原發性腫瘤表達更高水平的果糖-1，6-二磷酸酶和糖原[17]。這一發現可能幫助找到一種靶向干預糖異生途徑治療晚期乳腺癌患者的方法，有待進一步探討。

2.3.2 乳腺癌腦轉移與基因異常表達 研究發現，O-糖基化引發劑GALNT9、微管動力調節器CCDC8和具有廣泛靶點的轉錄因子BNC1在原發灶和轉移灶中的甲基化程度、時間不同。其中，GALNT9在腦轉移瘤和其他中樞神經組織中的表達水平高，而在正常乳腺組織中的表達水平低[18]。是否可以通過BNC1、GALNT9、CCDC8基因表達的差異開發新的藥物尚需更多的研究加以驗證。

2.3.3 乳腺癌腦轉移與環狀RNA表達譜 環狀RNA（circular RNA，circRNA）是一種新型表觀遺傳過程調控因子，在腫瘤的發生和轉移過程中起著重要作用。研究發現，關于circRNA/微小RNA（microRNA，miRNA）的 研 究 發 現 ，Hsa-circ-0001944可能通過吸收miRNA-509并干擾其與下游靶點的結合而參與乳腺癌的腦轉移過程。Hsacirc-0001944通過hsa-circ-0001944/miRNA-509/RhoC-TNF-a軸在乳腺癌腦轉移中發揮關鍵性的作用[19]。識別調控乳腺癌腦轉移關鍵步驟的關鍵分子和機制，不僅是揭示乳腺癌腦轉移的前提，也是開發未來創新治療的預測和診斷生物標志物、治療靶點的前提。

2.3.4 乳腺癌腦轉移與乳腺癌細胞休眠模型 乳腺癌細胞可以在轉移部位保持休眠狀態，當乳腺癌細胞被激活時，可在原發性腫瘤治療數年后發生轉移。腦內休眠的乳腺癌細胞被激活后可導致乳腺癌腦轉移發生。有研究利用HA（透明質酸）水凝膠提供的生物物理線索建立腦轉移性乳腺癌細胞的休眠模型，結果發現，MDA-MB-231Br和BT474Br3腦轉移性基底細胞癌在軟質（0.4 kPa）HA水凝膠上培養時呈現休眠表型，而在硬質（4.5 kPa）HA水凝膠上培養時，EdU和Ki67的陽性率明顯降低，進一步了解了乳腺癌腦轉移的休眠狀態，為抗轉移藥物的篩選提供了參考依據[20]。

2.3.5 乳腺癌腦轉移與細胞的增殖、凋亡 為了證明腦脊液在腦皮質轉移的適應、增殖和建立過程中起到了關鍵性的作用，有研究建立了新的細胞系模擬乳腺癌皮層和皮層下轉移過程，結果顯示，皮層乳腺癌腦轉移細胞比皮層下乳腺癌腦轉移細胞表現出更大的增殖能力，這些生長因子可同時滋養中樞神經系統和腫瘤細胞。特別的是，星形細胞旁分泌因子胰島素樣生長因子結合蛋白2（insulin like growth factor binding protein 2，IGFBP2）抗體和CHI3LI促進了皮質轉移細胞的增殖和轉移灶的形成。這提示除了現有的治療方式外，抑制IGFBP2和CHI3LI信號是否可作為一種有效的靶向乳腺癌皮質轉移的治療策略值得進一步的研究加以論證[21]。

3 乳腺癌腦轉移的治療

3.1 HER2陽性乳腺癌腦轉移治療

30%～55%的HER2陽性乳腺癌會發生腦轉移，其風險因素：①年齡≤40歲；②腫瘤直徑＞2 cm；③淋巴結陽性；④未經輔助治療或輔助治療開始較晩；⑤首次復發為肺轉移。美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2020年會討論了HER2陽性乳腺癌腦轉移治療的新進展。HER2 CLIMB研究對妥卡替尼（Tucatinib）聯合曲妥珠單抗和卡培他濱與安慰劑聯合曲妥珠單抗和卡培他濱的臨床療效進行了比較，結果顯示，妥卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱可明顯緩解HER2陽性乳腺癌腦轉移患者的疾病進展或降低其死亡風險；妥卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱治療組患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）明顯長于安慰劑對照組，疾病進展或死亡風險較安慰劑組患者低 52%（HR：0.48，95%CI：0.34～0.69，P＜0.01）[22]。HER2 CLIMB是第一個納入了存在未治療的腦轉移、局部治療后腦轉移患者的隨機的、雙盲的試驗，證實了乳腺癌患者可以從免疫治療中獲益，具體獲益人群視情況而異，需要密切關注治療毒性和獲益率。未來的試驗將采用更廣泛的納入標準以確保臨床患者真正獲益。妥卡替尼是治療腦轉移的有效藥物，但對于腦轉移，更應注重的是預防而非治療。

來那替尼（Neratinib）是一種靶向HER2的Ⅱ型激酶抑制劑，與拉帕替尼（Lapatinib）類似。NALA隨機Ⅲ期試驗比較了來那替尼+卡培他濱與拉帕替尼+卡培他濱對HER2陽性轉移性乳腺癌的療效，初步分析發現，在聯合用藥的情況下，患者疾病進展的風險降低了24%，生存率也出現了升高的趨勢[23]，提示持續抗HER2治療在HER2陽性腦轉移的預防及治療中有很大的作用。之所以腦轉移患者的藥物治療效果差，原因之一是許多藥物分子無法透過血-腦脊液屏障。早期報道也證實了T-DM1在治療進展性HER2陽性腦轉移患者中的優勢。在臨床前模型中，T-DM1在HER2驅動或PI3K驅動的乳腺癌腦損傷中顯示出了克服曲妥珠單抗治療耐藥的能力，明顯延緩了這些腫瘤的轉移和生長。有研究表明，血-腦脊液屏障在腦轉移的發生過程中被破壞，另外，對帕妥珠單抗和T-DM1的放射性標記研究顯示，這兩種分子在HER2陽性乳腺癌腦轉移灶中均有聚集，表明這兩種藥物分子可通過血-腦脊液屏障或被破壞的血-腦脊液屏障允許這兩種藥物分子通過[24]。亦有研究證明了T-DM1在腦轉移微環境中的功效及T-DM1治療進展性HER2陽性乳腺癌腦轉移患者的益處[25-28]。Krop等[26]的研究分析了T-DM1與卡培他濱+拉帕替尼分別對HER2陽性乳腺癌腦轉移患者的治療效果，結果表明，對于接受治療的無癥狀中樞神經系統轉移的患者，T-DM1能更明顯地改善其OS情況。Parsai等[29]的研究表明，對于HER2陽性乳腺癌腦轉移患者，拉帕替尼與立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）治療聯合使用可提高局部腦轉移的控制率，不會增加放射性壞死率，且任何時間點與SRS聯合使用均有助于患者的生存獲益。

3.2 三陰性乳腺癌腦轉移治療

三陰性乳腺癌的侵襲性強，惡性程度較其他類型乳腺癌高，容易轉移和復發。三陰性乳腺癌患者腦轉移的發生率高，常規化療對其療效有限，因此，臨床上迫切需要新的分子靶向治療藥物。關于聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶抑制劑奧拉帕尼的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，其對三陰性乳腺癌和乳腺癌易感基因突變的患者有較好的療效[30]。血管內皮生長因子在腦轉移血管生成過程中起重要作用。貝伐珠單抗聯合化療可以提高乳腺癌腦轉移患者的臨床療效[31]。貝伐珠單抗可抑制血管內皮生 長 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作用于腦壞死區域周圍的血管組織。有研究證實，一定劑量的貝伐珠單抗能延遲腦壞死的發生，有效緩解腦壞死引起的癥狀，改善患者的卡氏功能狀態和腦壞死癥狀[32]。然而，壞死是不可逆的，停藥后，局部缺氧、缺血的腦壞死區域很容易導致放射性腦壞死的復發[33]，進一步研究探討貝伐珠單抗適應證、最佳給藥方式及其耐藥性均是必要的。此外，免疫檢查點抑制劑在三陰性乳腺癌的治療中取得了初步的療效[34-35]。

3.3 乳腺癌腦轉移的放射治療-全腦放射治療與立體定向放射外科治療

SRS治療能通過高精度地傳送光子輻射從而實現對病灶的局部控制，優于全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT），但易引起神經并發癥。一項薈萃分析指出，對于年齡＜50歲的患者，單獨應用SRS不會影響腦轉移灶復發，可使特定患者獲益[36]。當腦轉移復發時，WBRT或再次進行SRS可作為挽救治療方法。SRS因具有高精確度、微創性等特點而被廣泛用于腦轉移瘤的治療。SRS適用于顱內1～3個轉移灶、瘤體直徑＜3 cm、全身疾病被控制及健康狀況較好的患者。Tsao等[37]的薈萃分析研究比較了僅采用SRS與采用WBRT聯合SRS治療腦轉移瘤的療效，結果顯示，WBRT聯合SRS并不能延長多發腦轉移瘤患者的OS。但是，相較于僅采用SRS治療的患者而言，采用SRS聯合WBRT治療乳腺癌腦轉移可以降低局部腫瘤的復發率和遠處轉移率。

3.4 外科手術與SRS聯合治療

一項前瞻性隨機對照試驗發現，SRS與外科手術的局部控制率、總體生存率差異不明顯[38]。術后行SRS患者的OS盡管與術后行WBRT患者的OS相似，但SRS延長了認知功能減退時間[39]。這為術后放射治療的選擇提供了循證學依據。

4 乳腺癌腦轉移患者的預后

乳腺癌腦轉移患者的預后較好，但治療相關的毒性成為該領域的研究熱點。研究顯示，HER2陽性乳腺癌腦轉移患者的OS為41個月；三陰性乳腺癌腦轉移的發生率為25%～46%，發生腦轉移的時間明顯早于HER2陽性乳腺癌和激素受體陽性乳腺癌，患者的中位OS為6個月（3～9個月）。激素受體陽性乳腺癌的惡性程度低于三陰性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌，腦轉移患者的預后較好，中位OS為15～17個月[40]，較少出現腦轉移。

5 小結與展望

腦轉移是晚期乳腺癌常見的并發癥。目前尚無明確的生物標志物或治療靶點用于其風險預測、早期診斷和臨床治療。隨著乳腺癌患者生存期的延長，乳腺癌腦轉移的發生率也相應提高。乳腺癌腦轉移患者的病情進展迅速，預后差。目前，乳腺癌腦轉移的治療仍不成熟。在后續的研究中仍需進行大樣本量的研究，更加詳盡地評價不同治療方法對乳腺癌轉移灶及預后的影響，從而更加精準地對乳腺癌腦轉移患者進行個體化治療。