小細胞肺癌綜合治療的研究進展

何嬌雪，樂曉燕

成都市溫江區人民醫院腫瘤科，成都 611135

肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤，每年約有180萬例確診，160萬人死于肺癌[1-2]。小細胞肺癌屬于低分化神經內分泌癌，占所有肺癌的13%～15%，具有生長迅速、血管密度高、基因組不穩定、早期易轉移擴散、TP53和RB1基因普遍失活的特點，在診斷時多數患者為廣泛期，僅有1/3為局限期[3]。小細胞肺癌對化療的靈敏度較高，以鉑類為基礎的化療及放療仍是其主要的治療方式，其一線治療的反應率很高（50%～70%），但后期治療時腫瘤普遍具有耐藥性，復發幾乎不可避免，治療效果差。近年來，局限期小細胞肺癌患者的5年生存率為20%～25%，廣泛期小細胞肺癌患者的5年生存率低至2%[4-5]。本文對小細胞肺癌的流行病學史、生存相關因素、內科治療現狀、信號通路治療及免疫治療的研究進展作一綜述。

1 流行病學史

小細胞肺癌具有高度的侵襲性、致死性和廣泛轉移性，每年約有25萬人死于小細胞肺癌[6]。小細胞肺癌與吸煙的相關性最大，絕大部分患者是現在或以前的重度吸煙者，只有2%的病例發生在不吸煙者[7]。

2 生存相關因素

小細胞肺癌患者積極進行放化療是其長期生存的關鍵因素。在一項關于局限期小細胞肺癌的研究中，55.5%的患者接受化療和放療，20.5%的患者接受單純化療，3.5%的患者接受單純放療，20.0%的患者既不接受化療也不接受放療（0.5%未報告），結果顯示，患者的中位生存期分別為18.2個月（95%CI：17.9～18.4）、10.5 個月（95%CI：10.3～10.7）、8.3個月（95%CI：7.7～8.8）和3.7個月（95%CI：3.5～3.8），差異有統計學意義（P＜0.01）[8]。小細胞肺癌患者的生存期受腫瘤微環境中免疫細胞的影響。研究表明，生存期較長的小細胞肺癌患者腫瘤 微 環 境 中 CD3、CD8、CD14、CD20、FOXP3、CD45、CD68陽性細胞比例較高[9]。

3 內科治療現狀

對于局限期小細胞肺癌，鉑類聯合依托泊苷的化療方案仍是首選。一項薈萃分析比較了依托泊苷聯合順鉑或卡鉑治療局限期小細胞肺癌的臨床療效，結果發現，兩組患者的客觀有效率分別為67%和66%，中位無進展生存期分別為5.5個月和5.3個月，中位總生存期分別為9.6個月和9.4個月，差異均無統計學意義（P＞0.05），說明順鉑與卡鉑在局限期小細胞肺癌中療效相似，均可選擇[10]。在廣泛期小細胞肺癌的一線治療中，依托泊苷或伊立替康聯合鉑類化療的客觀有效率較高，其重要地位多年未變，仍然是一線治療的Ⅰ級推薦[11]。由于順鉑具有腎毒性、耳毒性等不良反應，對于不適用順鉑的患者，洛鉑也可以作為一線化療藥物[12]。小細胞肺癌容易復發和進展，距離一線治療6個月以上的復發進展患者，可以繼續原方案治療；距離一線治療6個月內的復發進展患者，目前拓撲替康仍是二線治療的首選方案[13]。在三線治療中，目前多靶點藥物安羅替尼依舊被大家推薦為首選治療藥物[14]。

4 信號通路治療的研究進展

4.1 δ樣蛋白3

δ樣蛋白3（delta-like protein 3，DLL3）主要位于高爾基體，能夠抑制Notch受體1（Notch receptor 1，NOTCH1）信號轉導，在體細胞發生中具有關鍵作用。Notch信號激活在某些腫瘤類型中是致癌的，但在神經內分泌癌中，Notch信號激活則抑制腫瘤的發生和發展[15]。羅伐匹單抗球蛋白（Rova-T）是一種針對DLL3的抗體藥物結合物，與細胞表面的DLL3結合后，DLL3被抑制，NOTCH1信號被激活，從而促進小細胞肺癌DNA損傷和細胞死亡[16]。但一項Ⅱ期臨床試驗表明，羅伐匹單抗球蛋白在三線及以上復發難治小細胞肺癌中的臨床活性不高，并伴有相關的不良反應[17]。

4.2 極光激酶A（Aurora A）

極光激酶A是一種有絲分裂蛋白激酶，對紡錘體組裝、染色體排列和有絲分裂的進入至關重要[18]。極光激酶A表達下調會導致有絲分裂的G2/M期阻滯，抑制小細胞肺癌細胞的增殖[19]。研究表明，MYC基因和NEUROD1基因高表達的小細胞肺癌易被極光激酶A抑制劑抑制，極光激酶A抑制劑與化療聯合使用時可抑制腫瘤進展。阿利西?。ˋlisertib）是一種口服的選擇性極光激酶A抑制劑[20]。Owonikoko等[21]在140例MYC基因突變的小細胞肺癌患者中進行了阿利西汀聯合紫杉醇與安慰劑聯合紫杉醇療效對比的臨床試驗，結果顯示，兩組患者的無進展生存期分別為3.68個月和1.80個月（P=0.0003），總生存期分別為7.20個月和4.47個月（P=0.00085），說明阿利西汀的療效顯著。細胞周期調控因子中MYC基因的突變可能是阿利西汀療效的潛在預測性生物標志物。目前已有基礎研究表明，極光激酶B（Aurora B）抑制劑在RB1基因缺失的小細胞肺癌中也是有效的[22]。

4.3 果蠅zeste基因增強子同源物2

果蠅zeste基因增強子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）在小細胞肺癌中常常高表達，在約40%的小細胞肺癌模型中觀察到EZH2表達上調會導致schlafen家族成員11（schlafen family member 11，SLFN11）基因沉默，這是小細胞肺癌中EZH2介導的獲得性化療耐藥的常見機制。SLFN11表達缺失的增加提高了化療所致DNA損傷修復的效率。EZH2抑制劑可以抑制SLFN11基因沉默，保持并提高小細胞肺癌患者對化療的敏感性[23]。研究表明，接受化療的小細胞肺癌患者的SLFN11水平低于未接受治療的患者。體外暴露于EZH2抑制劑 EPZ011989（EPZ）一周后，可在 EPZ處理的小細胞肺癌細胞中觀察到SLFN11表達顯著增加[24]。

4.4 WEE1蛋白激酶

在小細胞肺癌細胞中，RB1和TP53基因聯合丟失會導致G1/S期檢查點的能力明顯缺陷，從而增加了對G2/M期檢查點的依賴性。WEE1蛋白激酶是一種細胞周期調節因子，能夠特異性地調控細胞周期G2/M期的轉換，WEE1抑制劑可以有效地抑制細胞有絲分裂[25]。Lallo等[26]在10個表型不同的小細胞肺癌循環腫瘤細胞外植體模型中對WEE1抑制劑AZD1775聯合多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制劑奧拉帕尼（Olaparib）的療效進行分析，結果表明，在同一個模型中，這種聯合治療的療效始終超過順鉑聯合依托泊苷，這種組合的臨床前數據為臨床試驗提供了強有力的理論基礎。

4.5 海鞘素衍生物魯比卡丁（Lurbinectedin）

魯比卡丁是RNA聚合酶Ⅱ抑制劑，能夠與DNA雙螺旋結構上的小溝共價結合，使腫瘤細胞在有絲分裂過程中畸變、凋亡。在一項Ⅱ期籃子試驗（NCT02454972）中，105例小細胞肺癌患者接受了魯比卡丁治療，中位隨訪時間為17.1個月，客觀有效率為35.2%（95%CI：26.2%～45.2%）。從整體反應來看，魯比卡丁作為小細胞肺癌的二線治療是有效的，且安全性是可接受的[27]。值得注意的是，作為國內外指南推薦的二線治療首選藥物拓撲替康的兩個Ⅲ期隨機臨床研究顯示，其客觀有效率僅約為16%[28-29]。魯比卡丁是小細胞肺癌含鉑化療進展后的一種可行、有效的治療方案。

4.6 PARP

PARP于1963年首次被鑒定，PARP2通過與DNA損傷部位結合并合成聚腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）核糖鏈以此來檢測、標記DNA單鏈斷裂[30]。乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2是DNA雙鏈斷裂修復途徑中涉及同源重組的關鍵介質。在BRCA1/2基因突變的情況下，PARP介導的DNA單鏈斷裂修復是重要的修復途徑[31-32]。小細胞肺癌中PARP蛋白表達水平上調，對PARP抑制劑敏感，目前已有了關于PARP抑制劑奧拉帕尼通過抑制DNA修復增強化療抗腫瘤活性的臨床驗證。有研究者在治療后進展的小細胞肺癌中進行了奧拉帕尼聯合替莫唑胺的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，客觀有效率為41.7%，中位無進展生存期為4.2個月（95%CI：2.8～5.7），中位總生存期為8.5個月（95%CI：5.1～11.3）[33-34]。一項Ⅱ期臨床試驗結果表明，與替莫唑胺聯合安慰劑組相比，替莫唑胺聯合維利帕尼組患者的客觀有效率明顯改善。亞組分析結果顯示，SLFN11的表達情況與患者的無進展生存期和總生存期有關，SLFN11是預測PARP抑制劑治療小細胞肺癌療效的可行生物標志物[35]。ECOG-ACRIN 2511研究結果顯示，在廣泛期小細胞肺癌一線化療的基礎上加用維利帕尼具有一定的療效，研究達到了預定的終點[36]。

5 免疫治療的研究進展

5.1 伊匹單抗（Ipilimumab）

伊匹單抗是一種具有免疫調節作用的人單克隆抗體，可與T細胞上的細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）結合[37]。伊匹單抗在與CTLA4結合時，會傳遞抑制T細胞啟動的信號，促進抗腫瘤免疫反應。在一項隨機Ⅱ期臨床研究中，接受伊匹單抗聯合紫杉醇和卡鉑治療的小細胞肺癌患者的免疫功能有明顯改善[38]。一項針對新診斷的廣泛期小細胞肺癌的Ⅲ期臨床研究結果顯示，化療聯合伊匹單抗與單純化療患者的中位生存期分別為11.0個月和 10.9 個月（HR=0.94，95%CI：0.81～1.09，P=0.3775）[39]。

5.2 納武單抗（Nivolumab）

程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）常在腫瘤內的腫瘤細胞和非腫瘤細胞上表達，這種蛋白能夠與T細胞上的程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）相互作用，抑制T細胞活化，促進T細胞衰竭。PD-1抑制劑納武單抗是一種人免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）單克隆抗體，可與PD-1結合，阻斷其與PD-L1的相互作用，從而激活T細胞活性及抗腫瘤免疫。在關于晚期小細胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗CheckMate 032中，納武單抗單藥治療時，腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）高表達患者的客觀有效率為21%，群體的客觀有效率為11%；納武單抗聯合伊匹單抗治療時，TMB高表達患者的客觀有效率為46%，群體的客觀有效率為22%[40-41]。Ready等[42]采用納武單抗對109例小細胞肺癌患者進行三線及以上治療，結果表明，中位隨訪時間為28.3個月，客觀有效率為11.9%（95%CI：6.5%～19.5%），12個月和18個月總生存率分別為28.3%和20.0%。說明納武單抗治療復發性小細胞肺癌的有效反應持久，且耐受性良好，可作為小細胞肺癌三線及以上治療方案之一。目前在中國臨床腫瘤學會指南中，納武單抗單藥治療是小細胞肺癌三線治療的Ⅱ級推薦，納武單抗單藥或聯合伊匹單抗在美國綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）臨床實踐指南中小細胞肺癌的后續系統治療中也不是首選方案，而是其他推薦方案。

5.3 阿替利珠單抗（Atezolizumab）

在IMpower133/NCT02763579臨床試驗中，研究者分別采用PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯合化療和安慰劑聯合化療治療小細胞肺癌，結果顯示，其中位總生存期分別為12.3個月和10.3個月（HR=0.7，95%CI：0.54～0.91，P=0.007），中位無進展生存期分別為5.2個月和4.3個月（HR=0.77，95%CI：0.62～0.96，P=0.02）[43]。說明在廣泛期小細胞肺癌的一線治療中，與單純化療相比，阿替利珠單抗聯合化療可顯著延長患者的總生存期和無進展生存期。阿替利珠單抗的有效率明顯，中國臨床腫瘤學會指南、NCCN腫瘤學臨床實踐指南均推薦其聯合依托泊苷、卡鉑治療小細胞肺癌，并使用阿替利珠單抗進行后續的維持治療。

5.4 德瓦魯單抗（Durvalumab）

在里海試驗（NCT03043872）中，與單純化療（鉑類+依托泊苷）相比，PD-L1抑制劑德瓦魯單抗聯合鉑類及依托泊苷治療后，小細胞肺癌患者的總生存期顯著提高（HR=0.73，95%CI：0.59～0.91，P=0.0047），中位生存期為13.0個月（95%CI：11.5～14.8）。在一線治療中，德瓦魯單抗聯合鉑類及依托泊苷顯著改善了廣泛期小細胞肺癌患者的總生存期，治療方案可行[44]。目前德瓦魯單抗在NCCN腫瘤學臨床實踐指南中是小細胞肺癌一線治療的首選方案，但在中國臨床腫瘤學會指南中是一線治療的Ⅲ級推薦。

5.5 帕博利珠單抗（Pembrolizumab）

在Ⅰ期臨床試驗KEYNOTE-028中，研究者采用帕博利珠單抗（Pembrolizumab）治療廣泛期小細胞肺癌，中位隨訪時間為9.8個月（95%CI：0.5～24.0），客觀有效率為33%（95%CI：16%～55%），帕博利珠單抗在PD-L1陽性表達的小細胞肺癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性[45]。Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE-604比較了安慰劑聯合依托泊苷和鉑類與帕博利珠單抗聯合依托泊苷和鉑類治療小細胞肺癌的療效，結果顯示，后者的無進展生存期有所改善，但總生存期沒有明顯獲益[46]。帕博利珠單抗在小細胞肺癌中的臨床應用有待進一步研究，目前在中國臨床腫瘤學會指南中是三線治療的Ⅱ級推薦。

6 小結與展望

小細胞肺癌的惡性程度極高，診斷時多數已是廣泛期，雖然患者對一線鉑類聯合依托泊苷化療的敏感度和有效率均較高，但難免腫瘤發生進展。隨著目前各種遺傳信號通路、蛋白質組學及轉錄組學的不斷研究及靶向治療、免疫治療的不斷探索，小細胞肺癌的治療方案越來越多，有效率逐漸提高，目前免疫治療的前景明朗，阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、納武單抗已被寫入國內外腫瘤臨床指南中，相信未來小細胞肺癌的治療會獲得突破性進展。