中性粒細胞/淋巴細胞比值與肝硬化的研究進展

安俊麗，王學紅，蘆永福*

(1.青海大學，青海 西寧；2.青海大學附屬醫院消化內科，青海 西寧)

0 引言

中性粒細胞/ 淋巴細胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)是血常規檢查中中性粒細胞計數與淋巴細胞計數的比值，作為全身性炎癥指標被越來越多的提出，并顯示出兩種不同免疫途徑之間的關系。中性粒細胞計數反映了持續的炎癥，而淋巴細胞計數代表免疫調節途徑[1]。中性粒細胞與淋巴細胞是重要的白細胞亞群，在機體中分工合作相互協調，當機體處于不同疾病中的不同時期，通過復雜的炎癥及免疫細胞因子相互作用，引起機體外周血液循環中的中性粒細胞與淋巴細胞計數之間的不平衡。NLR 在協調炎癥微環境和幾種疾病狀態的反應中起著至關重要的作用。NLR 已被證明是感染性疾病[2]的預后因子。Templeton AJ 等運用系統評價和薈萃分析證明，在許多實體瘤中，高NLR 與不良總生存期(OS)相關[3]。Angkananard Teeranan 研究表明，高NLR 與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CAD)，急性冠狀動脈綜合癥(ACS)，中風和復合性心血管事件相關，NLR 可能是有用的心血管疾病(CVD)生物標志物[4]。NLR 作為新的炎癥指標在肝病領域里逐漸得到重視，并在各種類型肝硬化的發生、發展過程中充當了重要角色，本文就近期人們對NLR 與肝硬化的相關研究作一綜述。

1 NLR 與肝纖維化

肝纖維化的形成是進展為肝硬化的重要環節。肝纖維化是由于各種因素造成的慢性肝損傷而產生的一種反應，這些因素包括飲酒、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和膽汁淤積性肝病。所有這些因素對肝臟的共同作用是產生慢性炎癥，導致異常的損傷愈合反應[5]，炎癥途徑在肝纖維化中起重要作用。肝損傷后，炎性介質激活靜止狀態下的肝星狀細胞，使其分化為肌成纖維細胞[6]。肌成纖維細胞分泌合成細胞外基質(ECM)大量蓄積在肝臟形成瘢痕組織，最終導致肝纖維化[7]。許多炎癥因子，如轉化生長因子(TGF-beta)和血小板來源的生長因子，已被證明可以激活肝星狀細胞，導致細胞外基質的進一步沉積，最終導致肝纖維化[8]。中性粒細胞與淋巴細胞(N/L)的比例是一種簡便易得的炎癥標志物，在NLR 與肝纖維化方面已經開展了多項研究。

Tawfik Khoury 等[9]通過肝臟穿刺活檢病理的SAF 評分評估NLR 與NAFLD 嚴重程度相關性，在多因素logistic 回歸分析中顯示，NLR 與NAFLD 患者的晚期纖維化程度和炎癥活動獨立相關(OR：0.734,95% CI：0.631-0.854，P＜0.0001，曲線下面積：0.8622；OR：0.836,95% CI：0.74-0.95，P=0.006，曲線下面積：0.7845)。在單因素分析中，NLR 水平與纖維化程度和炎癥活性的增加呈正相關(P＜0.0001 和P=0.002)，而不同脂肪變性程度之間無顯著相關(P=0.8)。證明了NLR與NAFLD 患者的晚期炎癥和纖維化有顯著的獨立相關性。Agnieszka 等[10]探討NLR 與慢性乙型肝炎肝纖維化之間的關系，慢性乙型肝炎患者與健康對照組之間的NLR 值存在顯著差異；慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度與NLR 值呈負相關(r=-0.34；P=0.035)。最總結論為慢性乙型肝炎患者的NLR 明顯高于健康志愿者。NLR 可作為該組患者肝纖維化的預測因子。Coskun 等[11]人回顧了144 例經皮肝活檢診斷為CHC 的患者，采用Ishak 評分系統計算患者纖維化評分及組織學活性指數，結果顯示NLR 與纖維化嚴重程度或任何纖維化預測模型(API、APRI、FIB4、GUCI)沒有顯著關系。最后作者得出NLR 與組織學嚴重程度無關，也不是顯著纖維化的預測因子。Peng 等[12]人通過進行系統綜述表明，非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者的NLR 與纖維化分期及非酒精性脂肪肝活動評分(NAS)存在顯著相關性，而慢性乙型肝炎(CHB)患者NLR 與纖維化分期呈負相關。對于慢性丙型肝炎(CHC)患者，NLR 可能與纖維化分期無顯著相關性。

然而在NLR 與肝纖維化的研究中，結果并不完全一致。Kara M 等[13]人納入了226 例經活檢證實的NAFLD 患者研究的結果表明，NLR 與肝臟炎癥或纖維化的嚴重程度無關，因此不能推薦NLR 作為NAFLD 患者肝損傷的替代指標物。在Abdel-Razik 等[14]研究中顯示CHC 患者晚期纖維化(F3-4)患者的NLR 高于早期纖維化(F1-2)患者[分別為(2.4±0.99)和(1.86±0.66)，P＜0.001]。N/L 比值是否能夠準確地反映各種慢性肝病肝纖維化改變仍有待進一步研究。

2 NLR 與肝硬化

肝硬化(liver cirrhosis)是各種慢性肝病進展至以肝臟慢性炎癥、彌漫性纖維化、假小葉、再生結節和肝內外血管增殖為特征的病理階段，代償期無明顯癥狀，失代償期以門靜脈高壓和肝功能減退為臨床特征，病人常因并發食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、感染、肝腎綜合征、門靜脈血栓等多器官功能慢性衰竭而死亡。炎癥異常、血流動力學改變和肝功能之間的相互關系已被證明，炎癥相關成分的改變對肝硬化患者的預后有重要意義[15]。有文獻報道，晚期肝硬化患者的促炎癥反應自發增強，炎癥反應是終末期肝病惡性循環的關鍵環節。NLR 作為機體整體炎癥狀態的指標，與肝硬化患者嚴重程度及預后關系的評估是目前研究的熱點。

梁利民等[16]對173 例失代償期肝硬化患者進行1 年隨訪，根據疾病轉歸情況分為生存組(n=123)和死亡組(n=50)。研究發現死亡組患者的NLR、CTP 分級及終末期肝病模型(MELD) 評分較生存組均顯著升高(U 值分別為4660.0、4994.5，t=-9.209，P值 均＜0.001)。NLR 與CTP 分 級 和MELD 評分均呈正相關(r=0.363、r=0.410，P值均＜0.001)。生存分析結果提示高水平NLR(≥3.52)患者生存率顯著下降(χ2=36.602，P＜0.001)。多線性回歸分析，NLR ≥3.52 是預測患者1 年死亡的獨立危險因素。作者認為NLR 能夠評估失代償期肝硬化的嚴重程度及病情預后。Rice Jonathan等[17]進行了一項大型、多中心研究檢驗NLR 在住院肝硬化患者中的預后評估價值。研究發現，較高的NLR 與1 年全因死亡率的增加密切相關，NLR 升高與1 年死亡率之間的關系獨立于MELD 評分、肝外器官衰竭數量和年齡。結果表明NLR 在肝硬化患者中是一種臨床相關的預后指標。在Lin等[18]研究表明NLR 值升高可能與過度炎癥反應有關，NLR是急性失代償期LC 患者30 天死亡率的獨立預測因子。

2.1 NLR 與乙肝肝硬化

在李安樂等[19]人關于NLR、RDW( 紅細胞體積分布寬度) 與乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化的關系的研究中，乙型肝炎肝硬化組的 NLR 和 RDW 均高于健康對照組和乙型肝炎組(P＜0.05)，在乙型肝炎肝硬化組中，隨著肝臟炎癥損傷程度加重，NLR 水平呈顯著上升趨勢，RDW 也呈現升高趨勢，NLR、RDW 水平同乙型肝炎肝硬化患者 Child-Pugh 評分呈正相關(P＜0.05)。作者認為，NLR、RDW 可歸入到其Child-Pugh 評分系統中，輔助預測乙型肝炎患者肝功能情況。Zhang 等[20]對148 例慢性乙型肝炎肝硬化失代償期患者進行了研究，發現NLR 與MELD 評分呈顯著正相關，(r=0.241，P=0.003)。根據NLR 水平分為A 組(NLR ≤2.0)、B 組(＞2.0但＜5.0) 和C 組( ≥5.0)。三組間總蛋白、血清白蛋白、血清肌酐、MELD 評分及病死率均有顯著性差異(P=0.004，P=0.023，P=0.013，P=0.033，P=0.036)。此外，研究結果表明，入院時NLR 水平升高，1 個月死亡率增加，從A 組的4.9%增加到B 組的10.7% 和C 組的22.6%。單變量和多變量logistic 回歸分析表明，高NLR 是HBV DeCi 患者1 個月死亡率的獨立危險因素，NLR 與MELD 評分相結合提高了預測能力。作者得出，NLR 升高與乙肝肝硬化失代償的嚴重程度有關，NLR 可作為預測該人群1 個月死亡率的指標。

2.2 NLR 與原發性膽汁性肝硬化(PBC)

劉挺挺等[21]回顧性地分析了62 例PBC 患者，研究表明PBC 患者組與健康對照組相比NLR 顯著增高(P＜0.001)，PBC患者中NLR 水平與TBIL 和Mayo 評分正相關(R=0.35,0.30，P＜0.05)，與不同Child-Pugh 分級差異無統計學意義(P＞0.05)；研究還發現臨床治療有效后，NLR 水平顯著下降(P＜0.05)。作者認為NLR 可作為一種預測疾病活動度，評估臨床療效的潛在指標。蔡林靈等[22]人關于紅細胞分布寬度(RDW)和NLR 與PBC 患者疾病預后的相關性的研究中，PBC 患者RDW 和NLR 水平均顯著高于健康對照組(P＜0.01，P=0.004)。Spearman 相 關 分 析 法 顯 示RDW 與Mayo 評 分呈 正 相 關(r=0.565，P＜0.01)，與TBIL 呈 正 相 關(r=0.719，P＜0.01)，與 白 蛋 白 呈 負 相 關(r=-0.344，P=0.011)；NLR 與Mayo 評分呈正相關(r=0.274，P=0.04)，與白蛋白呈負相關(r=-0.370，P=0.006)。多元線性回歸分析顯示RDW 和NLR 是影響Mayo 評分的主要因素(P=0.000，P=0.018)。PBC患者RDW 在臨床分期與Child-Pugh 分級中差異有統計學意義，而NLR 在臨床分期與Child-Pugh 分級中均無顯著差異。作者認為RDW 可能是評估PBC 疾病預后的有用指標，NLR只是與Mayo 評分相關的指標。

3 NLR 與肝硬化并發癥

有相關文獻報道，NLR 與肝硬化并發癥的出現及嚴重程度、預后有一定的相關性。Gameiro 等[23]人研究納入186 例肝硬化患者，其中52 例(28%) 患者發生急性腎損傷(AKI)。研究表明，較高的基線SCr(P＜0.001)、改良的終末期肝病模型(MELD)-Na 評 分(P＜0.001) 和 較 高 的NLR(P=0.028) 與AKI 獨立相關。預測AKI 的ROC 曲線下面積對于SCr 為0.791，對于改良MELD-Na 為0.771，NLR 為0.757，三者風險評分聯合預測AKI 的ROC 曲線為0.861。作者認為SCr、MELDNa 和NLR 聯合評分對肝硬化患者AKI 的預測具有重要意義。Cai 等[24]回顧性分析了2066 例肝硬化失代償期患者，共有708 例被診斷為醫院獲得性細菌感染(HA)，研究發現發生HA細菌感染的失代償性肝硬化患者的基線肝功能比未感染的肝硬化患者差，如較高的膽紅素、較低的白蛋白、較高的PTA、較高的TC 和較高的腹水患病率。研究進一步證明TBil、白蛋白、WBC 和NLR 是HA 感染的獨立預測因子，NLR 具有最好的預測價值。在驗證隊列中，肝硬化失代償期合并HA 細菌感染患者的平均NLR 為6.64±6.33，顯著高于非HA 細菌感染的患者2.64±1.87(P＜0.001)。研究進一步隨訪了636 例發生HA 感染的患者的6 個月生存期，結果顯示NLR＞4.33的HA 感染患者的短期死亡率顯著高于NLR ≤4.33 的患者(P＜0.001)。研究表明基線NLR 是肝硬化患者發生HA 細菌感染及預后的因子。

4 小結與展望

中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)可以很容易地從全血計數中計算出來，是一種簡單易得炎癥標志物。綜上所訴，其與肝纖維化、肝硬化及其并發癥的嚴重程度及預后的判斷具有一定意義，此外，NLR 與肝衰竭、肝癌等肝臟疾病亦有相關性。但其相關發病機制目前尚未明確，需要我們進行深入進一步研究，同時需要更為廣泛的研究實現其臨床價值。