生長抑素類似物在胃腸胰神經內分泌腫瘤中的治療進展△

焦培培，王超，譚煌英#

1北京中醫藥大學研究生院，北京 100029

2中日友好醫院中西醫結合腫瘤內科，北京 100029

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一組具有高度異質性的少見腫瘤，可發生于全身各處，其中最常見的原發部位是胃、腸、胰腺，約占所有NEN的70%[1]。根據2019年世界衛生組織（WHO）消化系統腫瘤的分類標準[2]，將胃腸道/肝膽胰NEN分為分化良好的神經內分泌瘤（neuroendocrine tumour，NET）和分化差的神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。隨著內窺鏡的普及和影像學的發展，NEN的檢出率明顯提高，其診斷及治療逐漸受到臨床醫師的關注。生長抑素類似物（somatostatin analogue，SSA）是分化良好的晚期胃腸胰神經內分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine tumour，GEP-NET）患者常用的治療藥物，目前，SSA可用于晚期GEP-NET的一線、二線治療及其他聯合治療方案。若SSA一線治療后進展，采用SSA加量，可進一步延長患者的無進展生存期；或根據患者的不同情況，在SSA用藥基礎上聯合其他療法也取得了一定療效。本文對常用SSA類藥物的臨床應用及研究進展進行綜述，為臨床實踐提供一定參考。

1 SSA的作用機制

SSA具有抗分泌作用和抑制腫瘤生長的作用，因此，可用于功能性和無功能性NET的治療。SSA可抑制胃腸激素分泌，其抗分泌作用可通過抑制腺苷酸環化酶活性和調節鈣離子通路實現[3]。同時，SSA可控制NET腫瘤生長，其抗增殖作用根據是否依賴于生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）分為直接和間接途徑，直接途徑中，SSA可與 SSTR 的 五 個亞 型（SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5）發生特異性結合，啟動特定的信號轉導途徑，抑制生長因子的產生，阻滯細胞周期，誘導細胞凋亡等；而間接途徑不依賴于SSTR，可間接通過抑制生長因子合成和激素分泌、抗血管生成、調節免疫系統等途徑實現[4]。

2 SSA一線治療

2.1 奧曲肽與蘭瑞肽

奧曲肽與蘭瑞肽是第一代被批準用于臨床的SSA，對SSTR2和SSTR5具有較高的親和力，最初用于控制功能性GEP-NET患者的激素癥狀，隨后的兩項Ⅲ期臨床研究（PROMID和CLARINET）也證實了奧曲肽與蘭瑞肽的抗增殖活性。PROMID研究共納入85例未接受治療的晚期中長NET患者（Ki-67＜2%），其中42例接受長效奧曲肽（28天30 mg）治療，其中位腫瘤進展時間（time to tumor progression，TTP）為14.3個月；另外43例患者接受安慰劑治療，TTP僅為6個月；且與接受安慰劑治療的患者相比，接受奧曲肽治療患者的疾病穩定率（66.7%vs37.2%）更高，但兩組均只有1例患者達到部分緩解[5]。CLARINET研究納入204例無功能腸胰NET患者（Ki-67＜10%），隨機分為蘭瑞肽組（4周120 mg）和安慰劑組，治療結束時，蘭瑞肽組患者的中位無進展生存期（18個月vs未達到）、疾病穩定率（65.1%vs33.0%）均明顯高于對照組，但兩組均未見達到部分緩解的患者[6]。以上兩項研究表明，雖然SSA在縮小腫瘤體積方面的作用有限，但可明顯延長患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS），控制腫瘤增殖。基于PROMID和CLARINET的研究結果，目前國內外指南共識均推薦，除用于類癌綜合征及功能性胰腺NET外，SSA也可作為晚期無功能GEPNET患者的一線治療藥物之一[7-8]。一項單中心回顧性研究分析了682例分化良好的晚期GEP-NET患者的治療方案順序及健康資源使用情況，表明SSA單藥治療（69.7%）是晚期GEP-NET常用的一線治療方案[9]。

2.2 帕瑞肽

帕瑞肽是第二代新型多受體靶向（SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR5）SSA，目前主要用于肢端肥大癥和庫欣病的治療。與一代SSA相比，帕瑞肽對SSTR2的親和力較低，但對SSTR1、SSTR3和SSTR5的親和力較高。一項Ⅲ期隨機研究通過比較帕瑞肽（60 mg）和長效奧曲肽（40 mg）對轉移性GEP-NET患者癥狀控制的有效性和安全性，表明帕瑞肽在癥狀控制方面并無明顯優越性，但顯示出了更高的腫瘤控制率（62.7%vs46.2%）以及更長的PFS（11.8 個月vs6.8個月）[10]。Yao等[11]開展的一項Ⅰ期劑量遞增研究，納入29例晚期NET（胃腸胰和肺來源）患者，分別接受80 mg和120 mg帕瑞肽治療，接受120 mg帕瑞肽治療的患者中，2例患者達到部分緩解，但統計學意義不明顯（P=0.08），在一定程度上表明高劑量帕瑞肽與腫瘤縮小有關；值得注意的是，31%接受120 mg帕瑞肽治療的患者中出現了嚴重的心動過緩（心率＜40次/分）。與第一代SSA相比，帕瑞肽的不良反應較多，如高血糖、疲勞和惡心等均較常見；且目前沒有證據表明，帕瑞肽具有更強的抗增殖活性，因此，該藥尚未作為晚期NET患者的常規治療藥物[12]。

3 SSA加量治療

SSA常用于分化良好的中低級別、腫瘤負荷較小的GEP-NET患者的抗腫瘤治療。歐洲神經內分泌腫瘤協會（European Neuroendocrine Tumor Society System，ENETS）指南提出，在SSA一線治療進展后，二線可考慮增加SSA劑量（增加劑量強度或縮短用藥間隔）[7]。一項回顧性研究納入意大利13個中心共140例G1和G2級GEP-NET患者，在標準劑量SSA一線治療進展后，采用高劑量SSA作為后線治療，總體中位PFS時間為31個月，其中與三線或更后線治療（22個月）相比，高劑量SSA作為二線治療的中位PFS長達57個月[13]。在這項回顧性研究中，7例屬于增加劑量強度（蘭瑞肽180 mg/長效奧曲肽60 mg，28天1次），133例屬于縮短用藥間隔（蘭瑞肽120 mg/長效奧曲肽30 mg，14天或21天1次）[13]。一項國際多中心、Ⅲ期研究納入229例一線長效奧曲肽（28天30 mg）治療后進展的晚期中腸NET患者（Ki-67＜20%），將其隨機分為177Lu-Dotatate組和對照組，其中接受高劑量長效奧曲肽（28天60 mg）治療的對照組患者額外獲得了8.4個月的PFS，且耐受性良好[14]。由此可見，SSA增量能夠進一步延長PFS，可作為晚期GEP-NET患者一種積極的治療選擇，未來應設計前瞻性研究，以明確發揮最大抗腫瘤活性的SSA劑量和應用時機。

4 SSA聯合治療

4.1 與雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）抑制劑聯合

根據晚期GEP-NET患者的不同情況，可采用SSA聯合治療。依維莫司是臨床較常用的聯合用藥之一，可通過作用于哺乳動物雷帕霉素靶蛋白上游的磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號通路，抑制靶蛋白的合成并下調血管內皮生長因子的表達等，抑制細胞代謝、生長、增殖和抗血管生成來發揮抗NET作用，這已在胰腺和胃腸肺來源的晚期NET患者中得到證實[15-16]。

多項研究結果顯示，依維莫司與SSA聯合用藥時的中位PFS為16～33個月，高于依維莫司單藥的11個月[17-18]。RADIANT-2研究共納入429例中低級別、有類癌綜合征病史的晚期NET患者（胃腸道、肺、肝和不明原發灶），隨機分為依維莫司（10 mg/d）組和安慰劑組，兩組患者均聯用長效奧曲肽（28天30 mg）治療，旨在探討SSA聯合依維莫司相比SSA單藥是否有協同增效作用，結果顯示，依維莫司組患者的中位PFS（16.4個月vs11.3個月）長于安慰劑組患者，但差異無統計學意義（P＞0.05）[18]。值得注意的是，對肺和結直腸亞組的后續分析結果顯示，與安慰劑組患者相比，依維莫司組患者的中位PFS明顯改善[19-20]。EVERLAR研究采用依維莫司（每天10 mg）+奧曲肽（28天30 mg）聯合方案治療43例晚期、進展性無功能胃腸NET患者，結果顯示，12個月的中位PFS率高達62.3%，而24個月時為43.6%，未達到中位總生存期（overall survival，OS），表明聯合治療對于無功能胃腸NET患者可能具有潛在的益處[21]。目前，關于SSA聯合依維莫司是否比SSA單用或依維莫司單用帶來更大的生存獲益仍存在爭議，這或許與接受治療的患者選擇有關，將來有必要進一步研究以確定聯合療法的獲益人群。

4.2 與化療聯合

目前，化療仍是最有效的抗腫瘤治療手段之一，除用于分化差、腫瘤負荷較大、進展迅速的NEC患者外，也可用于Ki-67指數較高及其他方案（如SSA、靶向藥物等）治療失敗的晚期高分化的GEP-NET，尤其是胰腺起源的患者[22]。若同時伴有生長抑素受體陽性表達，可考慮SSA與化療聯合。

意大利一項前瞻性單臂、多中心Ⅱ期研究納入45例晚期轉移性、中高分化NET患者，其中71.1%原發于腸胰、95.6%奧曲肽掃描陽性，該研究采用長效奧曲肽聯合卡培他濱+貝伐珠單抗（XELBEVOCT方案）治療，結果顯示，8例（17.8%）部分緩解，29例（64.4%）疾病穩定，中位PFS為14.9個月，未達到中位OS，總體耐受性良好；相比之下，該研究的客觀緩解率（17.8%）遠高于既往研究中長效奧曲肽單用的應答率（3%左右）[23]，表明SSA聯合化療有誘導腫瘤細胞死亡的潛力，而不僅是控制腫瘤增殖。目前，尚有一些旨在評估SSA聯合替莫唑胺，聯合雷莫蘆單抗等方案療效的Ⅱ期或Ⅲ期研究正在進行中[24]。

4.3 與肽受體放射性核素治療聯合

肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）通過使用放射性核素（如111In、90Y、177Lu）標記SSA，制成一種新型復合藥物，借助SSA與SSTR的特異性結合，將標記核素的SSA輸送至腫瘤細胞表面，隨后核素內化并釋放高能量的β射線導致細胞凋亡，有較強的抗腫瘤效果。

一項回顧性研究納入168例無法手術切除的晚期GEP-NET患者，將其分為PRRT單用組和聯合組（PRRT聯合SSA治療），SSA主要作為PRRT的聯合治療和（或）PRRT單獨治療后的維持治療，結果顯示，聯合組患者的中位PFS（48個月vs27個月）、中位OS（91個月vs47個月）均明顯長于PRRT單用組患者，且臨床獲益率更高（95%vs79%）、不良反應發生率更低（26%vs63%）[25]。Prasad等[26]開展了一項多中心、回顧性研究，旨在探討蘭瑞肽聯合PRRT治療NET患者的有效性和安全性，該研究共納入40例（39例GEP-NET，1例肺NET），治療周期結束時，患者的PFS率為91.7%，客觀緩解率為27.3%，幾乎沒有毒性報告，在一定程度上提示蘭瑞肽與PRRT的聯合方案在GEP-NET患者中的潛在獲益及良好的耐受性，未來有必要開展前瞻性研究加以證實。

4.4 與中藥聯合

與靶向藥物、化療等治療方法相比，中藥抗腫瘤具有多靶點治療、長期應用醫療花費成本低、不良反應小等優勢，尤其適合于發展緩慢、生存期長的NET患者。李梅等[27]的單中心、回顧性研究共納入39例晚期GEP-NET患者，該研究在SSA（奧曲肽或蘭瑞肽）的基礎上聯合中藥湯劑治療，主要依據患者癥狀結合中醫辨證將晚期GEP-NET分為4個基本證型，分別為肝氣郁滯證、脾虛胃熱證、脾胃氣虛證和肝腎陰虛證，并給予各證型相應方藥。截止觀察終點時，疾病控制率為48.7%，中位TTP達22.9個月，比PROMID研究中長效奧曲肽組患者的14.3個月延長了8.6個月，治療后患者生活質量也明顯改善。未來應設計前瞻性對照研究，進一步證實聯合治療的優勢。

5 小結與展望

分化良好的晚期GEP-NET患者可選擇包括SSA、靶向藥物、化療、PRRT、外科減瘤術等在內的治療方法，其中SSA是比較常用的一線治療方案，尤其適用于G1/G2級、Ki-67＜10%、生長緩慢、腫瘤負荷較小、生長抑素受體陽性表達的患者。在一線治療進展后，不同情況采用SSA加量，SSA聯合療法如依維莫司、化療、PRRT和中藥等對晚期GEP-NET患者均有一定程度的獲益。

值得注意的是，雖然SSA對晚期GEP-NET治療的研究越來越完善，但仍存在一些問題，具體包括以下三個方面：①目前國內可開展生長抑素受體顯像的醫院屈指可數且價格昂貴，一定程度上導致受檢測的患者較少。SSTR的免疫組化檢測技術相對容易開展，且能夠輔助診斷、指導用藥及預測療效，因此，推薦臨床常規做SSTR2的免疫組化染色，有條件的醫院可進行多受體檢測。②SSA聯合治療可供選擇的方案很多且各有其優缺點，如何確定聯合治療的潛在獲益人群，實現個體化治療，改善患者長期生存是亟需解決的問題，未來有必要開展進一步研究尋找有助于優化治療的新型生物標志物。③目前，臨床可用的SSA十分有限且主要是針對SSTR2，未來應大力開發針對NEN多受體亞型的新藥，最大程度地發揮SSA在抗腫瘤治療中的潛力；針對某些SSTR低表達的NET，可利用基因轉染等技術提高SSTR表達以提高療效，改善預后。