放射性肺損傷研究進展

烏日罕，張榮繁

1內蒙古醫科大學研究生學院，呼和浩特 010020

2內蒙古醫科大學附屬人民醫院放療科，呼和浩特 010020

放射性肺損傷（radiation-induced lung toxicity，RILT）表現為放射性肺炎及放射性肺纖維化。放射性肺炎主要出現在放療開始后的1～3個月，故也稱為早期放射性肺損傷，而將放射治療后3個月后出現的放射性肺損傷稱為晚期放射性肺損傷，主要表現為放射性肺纖維化。目前放射性肺損傷發病機制尚不明確，且缺乏有效的預測指標及治療方法。近年來的研究表明放射治療直接導致的DNA損傷及活性氧的產生是其損傷組織的主要機制，而患者體能狀況和照射劑量也與放射性肺損傷有關。因此，放射性肺損傷是多因素相互影響而產生的復雜過程。隨著人們對放射性肺損傷的深入研究，預防和治療也有了很大的突破。

1 放射性肺損傷的發病機制

放射性肺損傷是肺癌、食管癌等胸部惡性腫瘤放射治療后最常見的嚴重不良反應。早期放射性肺損傷主要出現在放射治療開始后1～3個月內，早期癥狀多為低熱、干咳、胸悶等，嚴重者可出現高熱、咳痰、氣急、胸痛、呼吸窘迫，甚至死亡。放射性肺纖維化是一種晚期放射性肺損傷，常發生在放療結束后3個月后，在1～2年后病情趨于穩定。

肺是對放射線最敏感的器官之一，其對放射線的敏感性不僅影響后續治療及生活質量，而且成為了胸部腫瘤放療療效的瓶頸。放射性肺損傷有兩種主要機制：直接DNA損傷及活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生。放射治療后數分鐘，DNA或細胞質細胞器的損傷會觸發細胞內信號轉導，從而改變基因表達及生長因子的釋放，如轉化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）和白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）。射線照射引起的O2-、OH、H2O2等誘發了氧化應激[1]，從而導致生物分子的結構和功能發生了改變，占造成的總傷害的60%。ROS可以直接修飾蛋白質和細胞器，但以鐵依賴性方式（芬頓反應）會產生羥基自由基，從而導致DNA損傷[2]。ROS還誘導線粒體中的DNA損傷，由于缺乏修復，線粒體DNA的損傷要比核DNA的損傷更為嚴重。MtDNA損傷是DNA損傷相關的分子模式，可引起炎癥和免疫反應及細胞凋亡，并與免疫相關性肺疾病密切相關。此外，ROS引起細胞液丟失、細胞壁水腫、血管通透性增加和蛋白質滲入細胞腔，進一步損傷肺泡間隔和血管壁完整性，導致Ⅰ型肺泡細胞凋亡[3]。人肺泡上皮由Ⅰ型細胞和Ⅱ型細胞組成，分別占肺泡細胞的90%和10%。Ⅱ型細胞是Ⅰ型細胞的前體，可以合成分泌肺表面活性劑。肺上皮的平均細胞周期為4周，但經過放射后，對放射線敏感的Ⅰ型細胞迅速減少，而Ⅱ型細胞啟動肺泡重新上皮化[4]。由于輻射誘導的細胞死亡，上皮和內皮細胞缺失導致屏障功能和血管完整性喪失，從而降低了微血管的密度和氧灌注[5]。ROS通過直接激活細胞中的缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）-1α和 HIF-2α抵消 ROS的這些作用，從而導致細胞因子和生長因子[包括血管內皮生 長 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）]的激活，促進內皮細胞增殖。腫瘤復氧后，HIF-α的核蓄積和HIF-1調節的轉錄物的翻譯增強會響應ROS。HIF-1調節的細胞因子表達增加會增強內皮細胞的放射抵抗性。細胞凋亡后，損傷相關分子模式（damaged associated molecular pattern，DAMP）分子從細胞中釋放出來，觸發先天免疫系統（嗜中性粒細胞、巨噬細胞、白細胞、淋巴細胞）的免疫細胞募集，中性粒細胞第一個到達受傷部位，內皮細胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血小板內皮細胞黏附分子1（platelet endothelial cells adhere to molecule 1，PECAM-1）的表達增加使中性粒細胞遷移到受損的肺中，然后進行淋巴細胞和巨噬細胞的遷移。炎性細胞產生促炎性細胞因子如IL-3、IL-6、IL-7、TNF-α、TGF-β，導致成纖維細胞活化，從而導致成纖維細胞額外的旁分泌和自分泌。巨噬細胞濃度的增加可增強TNF-α的產生，刺激IL-6分泌和成纖維細胞增殖[6]。所有這些事件均導致放射性肺炎，這是放射性肺損傷中的急性可逆事件，而大多數患者僅有放射性肺炎體征而無癥狀。

2 放射性肺損傷的相關影響因素

2.1 患者基礎情況

年齡是與放射性肺損傷相關的主要因素之一[7]。年齡較大的患者（＞65歲）對放射治療的耐受性較低，有產生不良反應的風險。對369例年齡≥15歲的患者進行分析，Ⅲ期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）揭示了年齡如何影響2級（OR=1.99）和3級放射性肺炎（OR=8.90）的發生風險[8]。此外，62%的＜70歲的NSCLC患者發生4級+不良反應，而老年患者為81%（P=0.007）[9]。這主要是由于與非老年患者相比，老年患者有更多的合并癥，是放射性肺炎發生的危險因素。

2.2 吸煙

與吸煙和肺癌的致病作用相反，在化療的肺癌患者中，吸煙似乎對肺炎具有保護作用[10]。與近期戒煙者或曾經吸煙者相比，長期戒煙者3級+肺炎的發生率更高。在Ⅰ～Ⅳ期接受根治性放療的肺癌患者（n=182）中，戒煙患者的呼吸困難等級高于吸煙者[18]。一個可能的解釋是曾經吸煙者由于呼吸困難的出現而戒煙。但是，為了正確解釋結果，必須考慮基線呼吸困難評分，以避免假陽性結果。在576例Ⅲ期NSCLC放療患者中，與吸煙者（1年時肺炎發生率為14%）相比，非吸煙者（1年時肺炎發生率為37%）的放射誘發性肺炎發生率更高（≥3級肺炎）。盡管未考慮劑量參數，但確診前戒煙的患者顯示中度放射性肺炎（1年時肺炎發生率為23%）。另一方面，與非吸煙者相比，吸煙會導致免疫抑制，從而降低針對致癌物的抗體反應[11]。因此，與不吸煙的健康肺相比，吸煙的保護作用可能與受損肺的敏感性降低有關。此外，由一氧化碳引起的缺氧是由煙草引起的，從而導致輻射分解后產生的ROS減少，從而減少了肺部DNA和組織的損害。

2.3 與治療相關的危險因素

2.3.1 肺功能 大多數肺癌患者會發展為慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺氣腫，因此肺功能較差[美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為3～4分]。Rancati等[12]研究表明，接受分次放療的患有COPD的肺癌患者與未患有COPD的患者相比，肺損傷發生率增高24.1%。

2.3.2 劑量學相關影響因素 目前，隨著精準放療技術的發展，如三位適形放療及調強放療廣泛應用于臨床。運用劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）了解危及器官照射劑量和照射體積與劑量體積的關系。但是大多數研究只確定了DVH，沒有考慮呼吸引起的肺運動和變形，繼而忽略了肺體積的變化。

2.3.3 腫瘤位置 在前期研究和臨床研究中，腫瘤位置是放射性肺損傷發展的主要預測因素之一。在Seppenwoolde等[13]的研究中，對106例已接受分級放療（每次2 Gy）的肺癌患者的區域劑量分布進行了評估，以評估放射性肺損傷的發生風險。以腫瘤為中心將肺分為不同的子體積，后中部和腫瘤周圍區域放射性肺損傷的發生率更高。對于不同區域放射敏感性不同的解釋是可能與下肺區域有更好的充氧、灌注和通氣有關。

2.3.4 全身治療 同步化療或新輔助化療對放射毒性的影響有相互矛盾的結果。新輔助化療縮小了放療前的腫瘤體積，降低了計劃靶區（planning target volume，PTV）和放射性肺損傷的發生風險。對23例接受鉑類藥物新輔助化療的Ⅳ期小細胞肺癌患者的劑量分析表明，在誘導化療后，有30例患者的腫瘤體積縮小了20%。這使轉化為放射性肺損傷的風險降低了5%，表明新輔助化療可以降低放射性肺損傷發生率。相比之下，一項對223例同時行放化療患者的回顧性研究未顯示治療（有或沒有放療）對放射性肺炎有顯著影響[14]。紫杉醇、環磷酰胺、阿霉素、絲裂霉素C、吉西他濱和伊立替康均已被報道與放療聯合應用會增加肺不良反應的發生風險[6]。

3 放射性肺損傷的防治

目前尚沒有明確治療放射性肺損傷的特效藥，這就意味著預防放射性肺損傷的發生比治療更有意義。除了劑量限制及精準放療外還應根據患者具體情況積極采用合理用藥預防放射性肺損傷的發生。通常用于調節血壓和預防心血管疾病的血管緊張素轉換酶抑制劑在臨床前模型中已被證明可以減少輻射引起的組織損傷[15]。Robbins和Diz[15]使用腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）藥物緩解晚期放射反應。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和血管緊張素轉化酶抑制劑（卡托普利和依那普利）通過靶向作用于氧化劑、炎癥和纖維化途徑減弱輻射損傷的作用。血管緊張素Ⅱ調節TGF-β和α-平滑肌肌動蛋白，這兩種蛋白在肺纖維化的發病機制中起關鍵作用。氨磷汀是一種硫醇前藥，其損害修復機制為在組織中被與細胞結合的堿性磷酸酶水解脫磷酸，產生具有活性的代謝產物WR-1065，具有清除自由基的作用。迄今為止，它是唯一獲批用于臨床的硫醇藥物。由于堿性磷酸酶在正常組織中表達比腫瘤細胞中相對較高，因此它對正常細胞具有相對特異性。此外，腫瘤微環境的低pH值使氨磷汀失活，從而有助于其正常組織的特異性[16]。但氨磷汀的給藥劑量及治療后的遠期療效、總生存率等尚不明確，有待進一步了解。于新江等[17]的研究表明，中藥復方苦參注射液對放射性肺損傷有很好的保護作用。

4 小結與展望

肺組織具有較好的放射敏感性。隨著三維適形技術及調強技術的發展，可有效提高腫瘤的局部控制率并減少對正常組織的損傷，但是由于人體組織的復雜性，不能完全避免放射性肺損傷的發生。隨著對放射性肺損傷研究的深入，對其發生機制更為透徹全面的了解可指導臨床用藥及對癥治療。而且隨著科技的發展會有更精準的放療技術及更有效的藥物用來預防和治療放射性肺損傷，提高胸部腫瘤患者的生活質量及遠期生存率。