腦膠質(zhì)瘤和輔助性T細(xì)胞17的關(guān)系及研究進(jìn)展△

韓玉慶，董力慶，許陽陽，趙理樂

天津市西青醫(yī)院1神經(jīng)外科，2神經(jīng)內(nèi)科，天津 300380

腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)常見的原發(fā)性惡性腫瘤，其病死率較高，嚴(yán)重威脅人類健康。近年來腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病率呈上升趨勢，腦膠質(zhì)瘤呈侵襲性生長，臨床難以治愈[1]。手術(shù)切除聯(lián)合同步放化療、免疫抑制劑治療腦膠質(zhì)瘤取得了一定成效，但仍未獲得較為理想的總體療效。現(xiàn)有的技術(shù)無法明顯改善惡性腦膠質(zhì)瘤患者的總體預(yù)后，臨床治療的最大難點在于腦膠質(zhì)瘤容易復(fù)發(fā)。有效抑制或延緩惡性腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)是神經(jīng)外科和科研工作的重點和難點。研究表明，腦膠質(zhì)瘤患者的5年生存率較低，可能與膠質(zhì)瘤細(xì)胞免疫原性較低有關(guān)[2-3]。胡錦輝[4]的研究認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境對免疫細(xì)胞的分化具有定向誘導(dǎo)作用。腫瘤微環(huán)境的營養(yǎng)物質(zhì)被機體免疫細(xì)胞、膠質(zhì)瘤細(xì)胞及其他激增細(xì)胞競爭，此過程中產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可能對免疫細(xì)胞的分化和功能造成不良影響。因此，研究腦膠質(zhì)瘤代謝調(diào)控中的腫瘤微環(huán)境具有重要意義。腦膠質(zhì)瘤具有的潛在免疫學(xué)反應(yīng)使其可逃避免疫攻擊而進(jìn)一步發(fā)展。研究表明，腦膠質(zhì)瘤患者的外周血及瘤體中存在大量的免疫抑制因子，如轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-10等[5]。同時，腦膠質(zhì)瘤患者中具有明顯免疫抑制作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）亞群呈高表達(dá)。輔助性T細(xì)胞17（helper T cell 17，Th17）是Treg亞群的新成員，可通過促進(jìn)IL-17的表達(dá)誘導(dǎo)感染防御和持續(xù)炎癥等病理過程。在腫瘤微環(huán)境中，Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞存在著相互作用。目前Th17細(xì)胞的主要效應(yīng)分子為IL-17，其被證實可能存在以下幾個逃避免疫攻擊、促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制[6-8]：①使抗原識別異常，免疫細(xì)胞活化不完全；②促進(jìn)抑癌免疫細(xì)胞誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受，或促使T細(xì)胞凋亡；③上調(diào)共同抑制分子的表達(dá)水平；④分泌免疫抑制因子，如TGF-β、IL-6、IL-10等；⑤促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞的生成；⑥激活免疫抑制途徑。本文就腦膠質(zhì)瘤和Th17細(xì)胞的關(guān)系及研究進(jìn)展作一綜述。

1 Th17細(xì)胞與免疫應(yīng)答

CD4+T細(xì)胞在人體內(nèi)具有強大的免疫抑制功能。根據(jù)細(xì)胞功能的不同，可將CD4+T細(xì)胞分為輔助性T細(xì)胞1（helper T cell 1，Th1）、輔助性T細(xì)胞 2（helper T cell 2，Th2）及 Treg細(xì)胞 3個亞群。Treg細(xì)胞具有低反應(yīng)性，對外源性抗原或自身抗原所致的機體免疫耐受具有誘導(dǎo)和維持作用。同時，Treg細(xì)胞具有免疫抑制性，其在機體免疫平衡、維持機體免疫穩(wěn)態(tài)中具有不同的免疫效應(yīng)[9]。Treg細(xì)胞主導(dǎo)調(diào)節(jié)外周免疫功能，其在維持機體免疫穩(wěn)態(tài)和免疫耐受中具有重要作用。現(xiàn)有的Th1/Th2細(xì)胞亞群理論無法充分解釋人體內(nèi)免疫應(yīng)答的一些生物學(xué)現(xiàn)象。在自身免疫病的機制研究中發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞是一種新發(fā)現(xiàn)的CD4+T細(xì)胞亞群，Th17細(xì)胞亞群理論上可彌補Th1/Th2介導(dǎo)的人體內(nèi)免疫應(yīng)答效應(yīng)機制的不足[10]。

介導(dǎo)免疫耐受的Treg細(xì)胞和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的Th17細(xì)胞在功能和分化上均呈對抗?fàn)顟B(tài)。機體免疫功能正常時，兩者可相對平衡；機體免疫功能異常時，則表現(xiàn)為Treg/Th17功能與分化過程失衡。Th17細(xì)胞亞群不同于Th1和Th2[11]。Th17細(xì)胞參與了自身免疫病和炎癥性疾病，并在腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。與Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞比較，Th17細(xì)胞的細(xì)胞因子表達(dá)譜及免疫功能均有較大的不同。Th17細(xì)胞主要分泌IL-17，后者是宿主抵抗特殊病原體的重要細(xì)胞因子。不能被宿主Th1和Th2型免疫應(yīng)答有效清除的病原體，會適應(yīng)性地激發(fā)宿主的Th17免疫應(yīng)答來進(jìn)行對抗。

Th17細(xì)胞的分化過程與Th1、Th2細(xì)胞不同。研究表明，Th17細(xì)胞分化與TGF-β、轉(zhuǎn)錄激活因子維甲酸相關(guān)孤核受體α（retinoic acid receptor-related orphan receptor α，RORα）均有關(guān)[12]。Th17細(xì)胞分化過程被TGF-β、IL-23、IL-6等炎性細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，其中IL-23占主導(dǎo)作用，可維持Th17細(xì)胞存活[13]。小鼠實驗結(jié)果表明，缺乏IL-23將使Th17細(xì)胞不能增殖和存活。Yang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在Th17細(xì)胞的分化、成熟過程中，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）信號通路具有重要作用。STAT3信號通路不影響Th17細(xì)胞的產(chǎn)生，但可促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化和成熟；反之SATA3缺失時，Th17細(xì)胞的分化和成熟會受到影響。Zhou等[15]研究發(fā)現(xiàn)，維甲酸相關(guān)孤核受體γt（retinoic acid receptor-related orphan receptor γt，RORγt）是控制Th17細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子，參與了Th17細(xì)胞的分化。研究發(fā)現(xiàn)，IL-27、Th1細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素（interferon，IFN）和Th2細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4均對Th17細(xì)胞的發(fā)育具有較強的抑制作用。

2 Th17細(xì)胞與腦膠質(zhì)瘤

Th17細(xì)胞主要分泌和表達(dá)IL-17，后者是具有強大致炎性的前炎性因子。已有研究證實IL-17在調(diào)節(jié)炎癥性自身免疫病中具有一定的作用。Hu等[16]研究發(fā)現(xiàn)，動物小鼠腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中無大量IL-17等因子表達(dá)。鄭鯤鵬等[17]對10例外傷后患者腦組織中的Treg細(xì)胞和IL-17進(jìn)行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞和IL-17均為陰性，說明正常腦組織中無Th17細(xì)胞及其分泌的IL-17。李興和牟朝暉[18]的研究探討了Ⅱ～Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后外周血中Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)同步放化療治療或聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療后，腦膠質(zhì)瘤組織中TGF-1、IL-10含量均下降，外周血中Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞含量均降低。該研究提示腦膠質(zhì)瘤患者中Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞含量較高。鄭鯤鵬等[17]研究發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞和IL-17在不同組織中的表達(dá)具有差異，其在正常腦組織中表達(dá)不明顯，在低級別腦膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)較少，在高級別腦膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)明顯。該研究結(jié)果證實，腦膠質(zhì)瘤組織中存在Th17細(xì)胞浸潤，IL-17mRNA表達(dá)量隨腦膠質(zhì)瘤的惡性程度升高而增加。

現(xiàn)有的研究已證明Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子與多種人類疾病相關(guān)，Th17細(xì)胞在腫瘤及自身免疫病中均具有一定的作用[19-21]。腦膠質(zhì)瘤患者外周血中單核細(xì)胞的效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量降低，T細(xì)胞表面分子發(fā)生改變，表明Treg細(xì)胞在腦膠質(zhì)瘤的發(fā)展中具有作用。王雷等[22]研究表明，隨著腦膠質(zhì)瘤級別的升高，Th17細(xì)胞的上調(diào)因子TGF-31的表達(dá)量升高。腦膠質(zhì)瘤可導(dǎo)致Th17細(xì)胞浸潤和分泌IL-17等炎性因子，Th17細(xì)胞及IL-17表達(dá)水平與腦膠質(zhì)瘤的惡性程度呈正相關(guān)。研究表明，免疫功能正常的惡性腦膠質(zhì)瘤實驗小鼠中IL-17AmRNA呈高表達(dá)[23]。Wainwright等[24]研究發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞及IL-17A在人腦膠質(zhì)瘤中均有表達(dá)，免疫組織化學(xué)染色結(jié)果證實，在膠質(zhì)瘤組織中IL-17A和其他Th17相關(guān)的細(xì)胞因子均呈強陽性表達(dá)。總之，在人類和動物小鼠的神經(jīng)膠質(zhì)瘤中均已證實Th17細(xì)胞的存在。

在頭頸部、肝、胃、前列腺、卵巢惡性腫瘤患者的外周血中均可發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞異常增多。Awasthi等[25]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者外周血中Th17細(xì)胞增多。研究表明，晚期胃癌組織中與Th17細(xì)胞相關(guān)的IL-17的表達(dá)水平升高，但尚不能證明其對腫瘤的作用是促進(jìn)還是抑制[26]。Th17細(xì)胞在早期腫瘤中高表達(dá)，隨著疾病進(jìn)展，Th17細(xì)胞及IL-17水平可能降低[27]。但目前尚不清楚上述現(xiàn)象的發(fā)生原因。張增光和秦鳴放[28]研究原發(fā)性肝癌患者外周血中Treg細(xì)胞的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞上調(diào)，Th17細(xì)胞下降，IL-17表達(dá)升高。因此該研究推測，原發(fā)性肝癌患者的腫瘤微環(huán)境可影響外周血中Treg細(xì)胞的表達(dá)，可促進(jìn)Treg細(xì)胞分化并抑制其向Th17細(xì)胞分化。袁磊等[29]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者外周血中Th17細(xì)胞高表達(dá)，該研究認(rèn)為，Th17細(xì)胞及其分泌的IL-17可清除腫瘤細(xì)胞，并有助于提高機體的免疫水平。也有研究認(rèn)為，在多種腫瘤患者的外周血及腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞異常高表達(dá)，說明其在腫瘤免疫應(yīng)答中可誘導(dǎo)免疫耐受、促進(jìn)腫瘤生長[30]。總之，Treg細(xì)胞的作用以抗腫瘤免疫為主。Th17細(xì)胞在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用呈多樣性。根據(jù)現(xiàn)有的研究，Treg細(xì)胞的作用是抗腫瘤還是促腫瘤，目前觀點尚不統(tǒng)一。

Treg細(xì)胞可通過血-腦脊液屏障，其在腦內(nèi)可活化。因此，免疫治療是目前腦膠質(zhì)瘤治療的重要方向。在腦膠質(zhì)瘤微環(huán)境中，Th17細(xì)胞可負(fù)性調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞，同時可正性調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞，從而介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。Bienvenu等[31]研究發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞缺陷的實驗小鼠易患肺黑色素瘤，對該實驗小鼠給予特異性Th17細(xì)胞進(jìn)行抗腫瘤治療后，可抑制腫瘤生長。該研究結(jié)果表明，Th17細(xì)胞具有較Th1細(xì)胞更強的抗腫瘤效應(yīng)。Th17細(xì)胞可通過增強腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的活性而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。

Th17細(xì)胞分泌的IL-17可介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。有學(xué)者將IL-7轉(zhuǎn)染的人非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）細(xì)胞種植于存在免疫缺陷的實驗小鼠體內(nèi)，結(jié)果表明，IL-7可加快腫瘤生長[32]。故推測，IL-7可減弱機體對腫瘤細(xì)胞的免疫作用，間接促進(jìn)NSCLC的發(fā)展。馬靜姝[33]的研究發(fā)現(xiàn)，同時敲除IL-17受體基因和IFN-y受體基因后，實驗小鼠的腫瘤生長受到抑制。該研究認(rèn)為，IL-17具有促進(jìn)腫瘤生長而IFN-y具有抑制腫瘤生長的作用。IFN-y可促使腫瘤微環(huán)境中的Th1細(xì)胞及NK細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤的機體保護(hù)性免疫。總之，Th17細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，在腦膠質(zhì)瘤中Th17高表達(dá)。Michaeli等[34]研究表明，IL-17可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)TGF-β，從而發(fā)揮促腫瘤作用。趙麗麗和張良明[35]的研究發(fā)現(xiàn)，中晚期NSCLC患者外周血中Treg細(xì)胞及Th17細(xì)胞表達(dá)均增加。該研究認(rèn)為，Th17細(xì)胞表達(dá)增加表明NSCLC患者的抗腫瘤免疫處于抑制狀態(tài)，提示患者預(yù)后不佳，Th17細(xì)胞是評估NSCLC患者預(yù)后的負(fù)性指標(biāo)。

新生血管是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要體現(xiàn)。血管生成對于腫瘤的生存、生長及轉(zhuǎn)移具有重要作用。實體腫瘤的發(fā)生和持續(xù)發(fā)展要求其首先建立自身血供系統(tǒng)以提供營養(yǎng)。腫瘤直徑＞2 mm時即需要生成新生血管為其專門提供血供。研究表明，腦膠質(zhì)瘤如果缺乏自身血供系統(tǒng)將無法維持其持續(xù)生長[36]。關(guān)于形成腦膠質(zhì)瘤血管的細(xì)胞，目前主要的觀點認(rèn)為，Th17細(xì)胞分泌的IL-17A與腫瘤微環(huán)境中各種細(xì)胞的IL-17A受體相結(jié)合，促進(jìn)這些細(xì)胞中的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）過表達(dá)，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化和遷移，最終導(dǎo)致血管新生。研究表明，在肺癌患者中，IL-17A與肺癌細(xì)胞中的IL-17A受體結(jié)合后，激活磷酸化的STAT3信號通路，后者與VEGF基因結(jié)合，最終促進(jìn)VEGF過表達(dá)，從而導(dǎo)致肺癌組織的新生血管形成[37]。

目前關(guān)于IL-17A在腦膠質(zhì)瘤血管生成中作用機制的研究還較少。Th17細(xì)胞促進(jìn)腦膠質(zhì)瘤血管生成可能與促進(jìn)血管生成因子VEGF、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的表達(dá)及腫瘤血管內(nèi)皮趨化有關(guān)[38]。研究表明，Th17細(xì)胞促進(jìn)腦膠質(zhì)瘤血管生成的作用可能不是通過直接影響腫瘤細(xì)胞增殖而實現(xiàn)的[22]。Th17細(xì)胞可能是通過上調(diào)IL-17-VEGF、調(diào)控TGF-β及其他血管生成因子，最終刺激腫瘤生成新生血管。總之，現(xiàn)有的研究結(jié)果提示多種血管生成因子參與了腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展。IL-17通過調(diào)節(jié)血管生成因子，在促進(jìn)腦膠質(zhì)瘤的生長、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了一定的作用。但截至目前，尚缺少有力而明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來闡明Th17細(xì)胞及IL-17與腦膠質(zhì)瘤新生血管之間的復(fù)雜關(guān)系。

研究發(fā)現(xiàn)，外周血或腫瘤微環(huán)境中Th17細(xì)胞及其相關(guān)因子的表達(dá)水平與腫瘤的良惡性及預(yù)后均具有顯著的相關(guān)性。Horlock等[38]研究認(rèn)為，外周血中Th17的表達(dá)水平可作為臨床評估腫瘤治療效果的指標(biāo)之一。Lv等[39]研究認(rèn)為，外周血和腦膠質(zhì)瘤微環(huán)境中Th17細(xì)胞及其相關(guān)因子的定量表達(dá)可作為病理分級的參考指標(biāo)。

3 腦膠質(zhì)瘤免疫治療的研究進(jìn)展

近年來，放化療治療腦膠質(zhì)瘤的療效取得了很大的進(jìn)步，但其整體臨床獲益仍不理想，腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后極差。磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）在診斷高級別腦膠質(zhì)瘤及腦轉(zhuǎn)移瘤方面具有臨床優(yōu)勢[40]。惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblasto mamultiforme，GBM）是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中侵襲性最高的原發(fā)惡性腫瘤。GBM的發(fā)病率約占所有腦膠質(zhì)瘤的54%，患者經(jīng)規(guī)范化治療后，中位生存期僅為14.2個月[41]。因此，臨床急需尋求新的治療方法以改善腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后。研究顯示，機體的免疫狀態(tài)與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，這為靶向藥物治療腦膠質(zhì)瘤提供了理論依據(jù)，使之成為目前腦膠質(zhì)瘤研究的新熱點[42-43]。

血腦屏障的存在使大分子藥物及98%以上的小分子藥物無法到達(dá)腦膠質(zhì)瘤病灶。受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運方式可利用血腦屏障的自身特性，通過內(nèi)源性血腦屏障轉(zhuǎn)運系統(tǒng)向惡性腦膠質(zhì)瘤靶向輸送藥物。這種遞藥策略為腦膠質(zhì)瘤的免疫治療提供了新思路。已有的研究結(jié)果提示，抗血管生成因子受體、表皮生長因子受體等突變和表觀遺傳學(xué)以及分子靶向藥物的免疫治療，均是未來治療腦膠質(zhì)瘤的研究方向。過繼性細(xì)胞免疫治療（adoptive cell transfer，ACT）是一種被動免疫治療的新技術(shù)，其是在體外激活、擴(kuò)增腫瘤特異性免疫細(xì)胞（主要為T細(xì)胞），再將其回輸入患者體內(nèi)[42]。該項技術(shù)中的T細(xì)胞受體基因工程改造的T細(xì)胞（T cell receptor-gene engineered T cell，TCR-T）、嵌合型抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）已在臨床開展研究和應(yīng)用。隨著神經(jīng)腫瘤分子學(xué)技術(shù)的發(fā)展，異檸檬酸脫氫酶-1（isocitrate dehydrogenase-1，IDH-1）突變也是目前腦膠質(zhì)瘤分子標(biāo)志物的研究熱點[43]。目前處于研發(fā)階段的還有針對腦膠質(zhì)瘤的主動免疫治療技術(shù)，如IDH-1突變疫苗、腫瘤新生抗原制備的疫苗等[44]。其作用機制是利用膠質(zhì)瘤相關(guān)抗原（glioma associated antigen，GAA）或膠質(zhì)瘤特異性抗原（glioma specific antigen，GSA）等，制成腫瘤疫苗，接種后通過刺激機體的免疫細(xì)胞來提高抗腫瘤免疫治療的反應(yīng)性。此外，納米載體技術(shù)可使藥物跨越血腦屏障在腦內(nèi)轉(zhuǎn)運[45]。納米載藥系統(tǒng)針對腦膠質(zhì)瘤上具體靶點的靶向治療策略有望提高腦膠質(zhì)瘤的治療效果。目前這方面的靶向藥物尚未出現(xiàn)，但因腦膠質(zhì)瘤具有較強的免疫抑制性，其腫瘤微環(huán)境可能影響基因修飾的CAR-T輸注等免疫治療的療效[46]。

目前已有的針對腦膠質(zhì)瘤免疫治療的研究成果，不論是主動免疫還是被動免疫，均尚未獲得令人滿意的效果，主要是難以尋到特異性的腫瘤抗原，也尚無法明確患者體內(nèi)存在的多種免疫抑制途徑。關(guān)于腦膠質(zhì)瘤免疫狀態(tài)的研究已表明，腦膠質(zhì)瘤患者外周血及瘤體中存在TGF-β、IL-6等諸多免疫抑制因子，以及Th17細(xì)胞及其分泌的IL-17等相關(guān)因子。Th1活性異常升高是器官特異性自身免疫病發(fā)病的重要機制[47]。本文進(jìn)一步明確了腦膠質(zhì)瘤患者中Th17細(xì)胞表達(dá)、分化及其腫瘤免疫作用，為臨床尋找有效的免疫治療方法提供了理論基礎(chǔ)。

4 小結(jié)

綜上所述，現(xiàn)有的研究結(jié)果說明，腦膠質(zhì)瘤的發(fā)展過程中有多種免疫細(xì)胞參與，腦膠質(zhì)瘤患者外周血中Th17細(xì)胞及其相關(guān)因子IL-17異常高表達(dá)，二者可能共同參與了腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展，其在腦膠質(zhì)瘤發(fā)展的不同階段通過激活特定信號通路而發(fā)揮抗腫瘤或促腫瘤的作用，但在不同腫瘤的發(fā)展過程中，哪一種作用占優(yōu)勢，目前尚缺乏大樣本量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，期待未來開展進(jìn)一步深入的研究來更明確地揭示其作用機制。