microRNA－205在惡性腫瘤中的研究進展

張雷，汪庚明，郭術楠，陳蔓

（1.蚌埠醫學院第一附屬醫院胸外科，安徽蚌埠 233000；2.蚌埠醫學院第一附屬醫院放療科；3.癌癥轉化醫學安徽省重點實驗室（蚌埠醫學院） ）

microRNA （miRNA） 是一類內生的、長度約為20～24 個核苷酸的小RNA，其在細胞內具有多種重要的調節作用［1］。據推測，miRNA 調節著人類1／3 的基因［2］。miRNA 高度的保守性與其功能的重要性有著密切的關系。miRNA 與其靶基因的進化有著密切的聯系，研究其進化歷史有助于進一步了解其作用機制和功能。miRNA 在細胞分化、生物發育及疾病發生發展過程中發揮巨大作用，本文就microRNA－205 （miR－205） 在惡性腫瘤中的研究進展做一綜述。

1 miR－205 的生物學特征

miR－205 又被稱為hsa－miR－205，位于人類1號染色體LOC64258基因中，定位于lq32.2［3］。miR－205 核苷酸序列呈高度保守性，最初系通過計算機軟件，在紅鰭東方豚和小鼠的同源序列中預測發現［4］，隨后在人類和斑馬魚中均證實有表達［5］。miR－205 編碼序列為5′－UCCUUCAUUCCACCGGAGUCUG－3′。miR－205 的表達具有組織特異性，在人體中miR－205 特異性表達于乳腺、前列腺與胸腺組織，提示其在這些組織的發育過程中可能發揮了重要作用［1］。

大量研究表明miR－205 的表達與多種腫瘤相關，在不同腫瘤環境下生物學作用也不盡相同。miR－205 在口腔鱗癌［6］、乳腺癌［7］、骨肉瘤［8］、胃癌［9］、前列腺癌［10］、胰腺癌［11］中低表達，但在鼻咽癌［12］、食管鱗癌［13］、非小細胞肺癌（NSCLC）［14］、子宮內膜癌［15］、卵巢癌［16］等中高表達。

2 miR－205 與腫瘤的相關性

2.1 miR－205 與乳腺癌

2.1.1 miR－205 在乳腺癌中的表達 研究顯示，相對于正常乳腺組織，乳腺癌患者組織中miR－205 的表達顯著降低［17－18］。Quesne 等［19］發現乳腺癌組織中miR－205 表達量較高的患者預后良好，但是miR－205 的表達與腫瘤的大小、臨床分期、Ki－67 表達水平并無顯著相關性。Xiao 等［20］的研究顯示，在具有高度遷移和侵襲性的三陰乳腺癌細胞中，miR－205 的表達水平極低；在裸鼠原位異種乳腺移植瘤模型中，過表達miR－205 能顯著降低腫瘤的生長，抑制自發肺轉移。另有研究顯示，與非侵襲性乳腺癌細胞（不典型導管增生和原發性原位導管癌） 相比，miR－205－5p 在轉移細胞系 （肺轉移和轉移性胸腔積液） 中顯著下調［21］。綜上所述，miR－205 在乳腺癌組織中表達水平下降，而高表達miR－205 則提示患者預后良好。

2.1.2 miR－205 在乳腺癌中的調控機制 有研究表明，miR－205 通過下調整合素α5 （ITGA5） 抑制三陰乳腺癌細胞的轉移特性；進一步的機制研究表明，miR－205 過表達導致的ITGA5 下調可抑制Src／Vav2／Rac1 途徑進而影響三陰乳腺癌細胞轉移特性［20］。Zhang 等［22］通過減少血管緊張素（AMOT） 的表達，發現miR－205 能顯著抑制MCF－7細胞的增殖和侵襲，但對細胞凋亡沒有影響；此外，還觀察到AMOT 的過度表達部分逆轉了miR－205 對MCF－7 細胞生長和侵襲的抑制作用；數據表明，至少在一定程度上，miR－205 通過抑制AMOT 的表達來調控乳腺癌細胞的增殖和侵襲。另有研究表明，ErbB2 過表達通過Ras／Raf／MEK／ERK 途徑抑制了miR－205 的轉錄［23］。

2.2 miR－205 與NSCLC

2.2.1 miR－205 在NSCLC 中的表達 有研究顯示，NSCLC 患者組織中miR－205 的表達較非癌組織顯著增高［14，24］。Duan 等［25］的研究顯示，與鄰近正常組織相比，NSCLC 組織中的miR－205 表達水平明顯升高（P＜0.05）；miR－205 高表達組總生存期明顯高于低表達組（P＜0.05）；在細胞實驗中，si－miR－205 轉染組能顯著降低A549 細胞的增殖、侵襲和遷移的生物學活性，促進A549 細胞的凋亡。當比較NSCLC 的病理亞型時，發現miR－205 對腺癌的預測能力和敏感性高于鱗狀細胞癌［24］。

2.2.2 miR－205 在NSCLC 中的調控機制 有研究顯示，miR－205 可能是晚期NSCLC 預后的潛在生物標志物，抑制miR－205 的表達可通過調節Akt／mTOR／P21 和 Akt／MMP2／MMP9 信號通路降低A549 細胞的生物學活性［25］。Chen 等［26］發現，miR－205 可能通過抑制上皮間質轉化過程抑制NSCLC。Dong 等［27］的研究顯示，NSCLC 中生長停滯特異性轉錄物5 （GAS5） 的上調表達通過miR－205／PTEN 軸抑制其生長、遷移和侵襲。另外，有研究發現，miR－205／ERRFI1 （ERBB 受體反饋抑制劑－1） 軸是一種新的抗MET 酪氨酸激酶抑制劑（TKIs） 介質，在抗MET－TKIs 的細胞中，表觀遺傳學誘導的miR－205 表達決定了ERRFI1 的下調，進而導致EGFR 激活，維持了對MET－TKIs 的抗性；抗miR－205 轉導逆轉了體內對環唑天寧的耐藥性，而miR－205 的過表達使細胞對TKI 治療無效［28］。

2.3 miR－205 與前列腺癌

2.3.1 miR－205 在前列腺癌中的表達 Guo 等［29］用實時PCR 法檢測了72 例前列腺癌患者的血清樣本，發現miR－205 水平明顯低于健康人群，并且認為miR－205 可作為前列腺癌患者骨轉移的生物標志物。Zhang 等［8］研究顯示，與正常對照組相比，在前列腺癌組織和LNCaP 人前列腺腺癌細胞中，miR－205 表達明顯下調。Nordby 等［30］利用原位雜交技術，對前列腺癌根治術標本的正常組織和腫瘤組織中的miR－205 表達進行了半定量檢測，結果顯示，腫瘤上皮中的miR－205 的表達較正常上皮低；在原發性腫瘤上皮中，miR－205 的表達與癌癥復發沒有關聯，相反，正常上皮中高表達的miR－205 與生化復發獨立相關（HR＝1.64，P＝0.003）。

2.3.2 miR－205 在前列腺癌中的調控機制Zhang 等［10］研究顯示，在LNCaP 細胞中，過表達miR－205 顯著抑制了Bcl－2 的表達，降低了前列腺癌細胞凋亡。有研究發現，由于PKCε 和ZEB1抑制，miR－205 能夠通過損傷輻射誘導的DNA 損傷修復顯著增強前列腺癌細胞系和異種移植物的放射反應［31］。Qin 等［32］的研究結果表明，與健康細胞相比，人類前列腺癌細胞系中的miR－205 表達較低，而超聲靶向微泡破壞（ultrasound－targeted microbubble destruction，UTMD） 介導的miR－205傳遞抑制前列腺癌細胞增殖、遷移和侵襲；此外，UTMD 介導的miR－205 傳遞增加了caspase－9、cleaved－caspase 9、細胞色素C 和E－鈣粘蛋白的表達，降低了MMP－9 和p－ERK 的表達，因此，UTMD介導的miR－205 傳遞可能是治療前列腺癌的一種有前景的方法。

2.4 miR－205 與食管鱗癌

2.4.1 miR－205 在食管鱗癌中的表達 有研究顯示，食管鱗癌細胞和食管鱗癌干細胞中miR－205的表達相對強度均高于正常食管上皮細胞和食管非典型增生上皮細胞［13］。Xu 等［33］應用qRT－PCR定量檢測發現，與健康志愿者相比，食管鱗癌患者血清miR－205 水平明顯下降，并認為miR－205有很大的潛力成為無創的食管鱗癌檢測篩查工具。Hezova 等［34］也觀察到食管鱗癌的腫瘤組織中的miR－205 水平顯著升高。

2.4.2 miR－205 在食管鱗癌中的調控機制 Hezova等［34］發現，在鱗狀細胞系Kyse－150 中沉默miR－205后，可觀察到抑制增殖、遷移和集落形成潛能和細胞周期停滯等作用，并發現miR－205 通過調節金屬蛋白酶10 可以實現鱗癌的致癌作用。另有研究顯示，miR－205 在人食管鱗癌細胞中的表達上調，可能通過下調ZEB1 和ZEB2 的mRNA 表達相對強度和蛋白表達水平和上調E－鈣粘蛋白的mRNA 表達相對強度和蛋白表達水平起到抑癌基因的作用，上調miR－205 表達可能是治療食管鱗癌的有效方法［13］。

3 小結與展望

綜上所述，miR－205 與多種腫瘤相關，在不同腫瘤中或高表達或低表達。研究顯示miR－205可能成為惡性腫瘤診斷的生物標志物，但其在惡性腫瘤中具體調控機制有待進一步明確。血清或組織中的miR－205 是否具有腫瘤診斷乃至判斷預后的價值？ 隨著進一步深入的研究，miR－205 的生物學功能以及相關調控的分子機制將會得到進一步闡明。今后，miR－205 有望應用于臨床腫瘤的診療，為惡性腫瘤患者的治療提供新的診療思路。