3－羧－4－甲－5－丙基呋喃戊酮酸與2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的研究進展

陳詩意，郭慶，沈靜雪

（1.沈陽醫學院內分泌專業2018 級碩士研究生，遼寧沈陽 110034；2.沈陽醫學院附屬中心醫院內分泌科）

3－羧－4－甲－5－丙基呋喃戊酮酸（CMPF），最早于尿液及血液中被發現，是一種內源性的呋喃脂肪酸代謝產物［1］。相關研究發現，血清CMPF可以抑制胰島素的生物合成，降低胰島β 細胞對葡萄糖的敏感性，減弱糖代謝［2］。進一步研究發現CMPF 可以增加脂肪酸的β 氧化，還能抑制脂肪生成基因的表達，緩解脂肪肝程度［3］。以上研究表明CMPF 可能與2 型糖尿病（T2DM） 及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） 的發生發展密切相關。

1 T2DM 與NAFLD 的相關性

T2DM 的病理生理學特征為胰島素調控葡萄糖代謝能力的下降（胰島素抵抗） 伴隨胰島β 細胞功能缺陷所導致的胰島素分泌減少（或相對減少）［4］。NAFLD 是指除酒精和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特征的臨床病理綜合征［5］，疾病譜包括非酒精性單純性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎及其相關肝硬化和肝細胞癌［6］。流行病學調查顯示，22.5%的NAFLD 患者合并T2DM，T2DM 患者中NAFLD 患病率為28%～70%［6］，表明NAFLD 與T2DM 互為因果。NAFLD 和T2DM 是代謝綜合征累及肝臟和胰島β 細胞的不同表型，胰島素抵抗是其共同的發病機制，NAFLD 可通過肝臟胰島素抵抗、氧化應激以及炎癥損傷等機制誘發高血糖，而高血糖可進一步與胰島素抵抗促進T2DM 的發病［6］。

2 CMPF 與T2DM 及NAFLD 的關系

2.1 CMPF 的來源 人類血清中的CMPF 是內源性的呋喃脂肪酸代謝產物，主要通過魚類及魚油進入人體，經尿液排泄［7］。CMPF 主要由藻類合成，植物及微生物也可以生成。魚類以及其他海洋動物、哺乳動物攝取食物中的呋喃脂肪酸，將其轉化為自身的磷脂和膽固醇酯［8］。相關研究表明食用魚類與血清CMPF 水平呈顯著正相關［9］。有研究發現，通過對服用含ω－3 酸乙酯的處方用降脂保健品Lovaza 的人群血液及尿液的跟蹤，明確CMPF 是ω－3 酸乙酯的一種直接代謝產物［10］。

2.2 CMPF 與T2DM Prentice 等［11］研究發現，CMPF 在妊娠期糖尿病和糖耐量受損及T2DM 患者血漿中升高，并且抑制肝臟產生甘油三酯的二甲雙胍并不能對CMPF 的血漿水平產生影響；進一步將CMPF 注射到小鼠腹腔內進行實驗，在注射3 d及7 d 后進行觀察，發現CMPF 升高會導致葡萄糖耐受不良和胰島素分泌受損以及葡萄糖利用率降低；同時在離體的人和小鼠的胰島β 細胞（MIN6） 進行實驗，發現CMPF 以劑量依賴性方式抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS），并且在MIN6 細胞中觀察到GSIS 受損；通過對其機制的探究發現，CMPF 可通過OAT3 轉運蛋白進入胰島β 細胞，而CMPF 的代謝會導致線粒體功能受損進而引起β 細胞功能障礙并降低了ATP 的合成，誘導了氧化應激，升高的活性氧（ROS） 水平通過影響關鍵激酶的活性，最終減少了胰島素的生物合成；研究也發現，與脂肪氧化有關的基因上調，葡萄糖代謝向脂肪酸氧化轉換。易菊芬等［12］對453 例T2DM 患者按照血清CMPF 水平由高到低分為3 組進行研究，發現隨著血清CMPF 水平升高，基礎胰島素及餐時胰島素分泌減少，提示CMPF與胰島β 細胞功能障礙相關。Liu 等［13］通過前瞻性研究發現，CMPF 水平的大幅升高與糖尿病發展的風險增加有關，并且在動物模型中發現了CMPF水平的升高抑制了胰島素的分泌并且加速糖尿病的進程。

Prentice 等［11］研究還發現，用抗氧化劑N－乙酰半胱氨酸（NAC） 共同處理后，CMPF 引起的ROS 產量增加受到抑制，因此，由CMPF 代謝引起的氧化應激對于GSIS 和胰島素加工的損害可通過減少ROS 生成來逆轉；并且，CMPF 運輸可以通過OAT3 的基因缺失而被阻止，或者通過使用通用處方藥Probenecid （一種普遍存在的OAT 抑制劑） 和芐青霉素（一種OAT3 運輸的特異性抑制劑） 來實現。提示抑制ROS 的產生以及阻止CMPF 進入胰島β 細胞可能成為改善胰島β 細胞功能障礙的潛在治療靶點。

2.3 CMPF 與NAFLD NAFLD 是以肝臟脂質過度沉積為主的一種臨床病理綜合征，并且與胰島素抵抗密切相關。Zheng 等［14］研究發現，在T2DM患者中，血清CMPF 水平與血清甘油三酯水平呈顯著負相關。有研究發現，在動物模型中，CMPF能預防及逆轉肝的脂肪樣變［15］。Prentice 等［10］為了確定CMPF 的作用，建立了動物模型，發現CMPF 治療后的小鼠胰島素敏感性得到改善，肝臟甘油三酯的積累減少；進一步研究其機制，發現CMPF 可能通過抑制乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）活性發揮作用，以減少脂質合成并增強新陳代謝；研究還發現，與對照組相比，CMPF 治療的高脂飲食喂養的小鼠肝臟中成纖維細胞生長因子21（FGF21） 的表達增強，同時血漿中的循環FGF21也明顯升高，表明CMPF 對肝臟脂質代謝的影響可能與FGF21 相關。而FGF21 目前已經被證實能通過調節脂肪生成及增加β 氧化而減少脂肪變性［16］，在人群中亦被證實與肝臟脂質代謝有關［17］。同時在野生型小鼠和FGF21 敲除小鼠中，腹腔注射CMPF 不能緩解FGF21 敲除小鼠由高脂飲食引起的肝脂肪樣變，表明CMPF 可能依賴于FGF21 對肝臟脂代謝產生影響［10］。

Mohan 等［3］研究發現，CMPF 治療的小鼠顯示出增強的肝脂質清除率，同時阻止了肝脂質的儲存，從而防止了肝脂質的積累和高脂飲食誘導的肝胰島素抵抗的發展，并且可加速脂肪酸利用及減少脂質合成，脂肪酸合成酶顯著減少，同時誘導肝臟FGF21 的分泌；探究其機制，發現CMPF通過OAT2 轉運蛋白進入肝臟，啟動關于ACC 抑制、脂肪酸氧化和FGF21 產生之間的反饋循環。而在分離的肝細胞中發現，CMPF 處理可增加FGF21 的表達和分泌，同時FGF21 的表達可以通過激活轉錄因子PPARα 來啟動，但CMPF 本身并不充當激活PPARα 活性的配體［3］。為了進一步驗證CMPF 在人體中的作用，Dai 等［18］在T2DM 合并NAFLD、T2DM 不合并NAFLD、NAFLD 不合并T2DM、無T2DM 且無NAFLD 患者人群中進行了血清CMPF 水平測定，發現NAFLD 患者的CMPF水平均明顯低于無NAFLD 的患者，并且與肝功能和肥胖指數的多個指標呈負相關，結果表明，血清CMPF 水平可用于預測NAFLD 的發生。

2.4 CMPF 與T2DM 合并NAFLD 目前關于T2DM合并NAFLD 的具體發病機制尚不十分清楚，但胰島素抵抗被認為是其關鍵環節。CMPF 可減少胰島素抵抗，并通過OAT3 進入胰島β 細胞，通過降低線粒體膜電位，增加脂肪酸氧化，抑制脂肪生成基因的表達，從而緩解脂肪肝程度［13，19］。而CMPF 水平升高是胰島β 細胞功能進行性障礙的重要危險因素，會加速糖尿病進程［13，16］。由此可見CMPF 與T2DM 及NAFLD 都有著密切的關系，但CMPF 在T2DM 合并NAFLD 患者中的作用，目前尚不十分清楚。Dai 等［18］通過對466 名受試者進行研究，發現在 T2DM 患者中，T2DM 合并NAFLD 患者的CMPF 水平顯著低于T2DM 非NAFLD 患者，并且T2DM 患者CMPF 水平均顯著高于健康對照者；而NAFLD 患者中，伴有T2DM的患者CMPF 水平高于非T2DM 患者，非T2DM 患者的CMPF 水平則高于健康對照者；并且CMPF與肝功能的多個指標呈負相關，Meta 分析顯示，血清CMPF 水平與NAFLD 風險降低相關（OR＝0.677，95%CI：0.552～0.831，P＜0.001），且CMPF 水平與甘油三酯呈負相關，進一步驗證了CMPF 與肝臟脂代謝呈負相關，可以用來預測脂肪肝發展。

綜上所述，T2DM 及NAFLD 有著共同的發病機制，二者相互聯系、相互影響。而CMPF 作為一種呋喃脂肪酸代謝產物，與脂代謝、胰島β 細胞功能、胰島素抵抗有著密切的關系，參與T2DM的發生發展，并且可緩解NAFLD 的發病程度。因此，進一步研究CMPF 與T2DM 及NAFLD 的關系，可為T2DM 合并NAFLD 的預防及治療提供新的方向。