沙庫(kù)巴曲纈沙坦臨床應(yīng)用前景

劉聰，梁燕敏，常嘉林

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬滄州市人民醫(yī)院心內(nèi)科，河北 滄州）

0 引言

心力衰竭（以下簡(jiǎn)稱心衰）是由于各種原因使心臟結(jié)構(gòu)和（/ 或）功能異常而導(dǎo)致的心室收縮和（/ 或）舒張能力受損，是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或者終末期階段，主要癥狀為呼吸困難、疲乏和液體潴留等。按照左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF) 分為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heart faihtre with reduced ejection fraction，HFrEF)，射 血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF) 和射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF)。根據(jù)心衰發(fā)生的時(shí)間、速度，分為慢性心衰和急性心衰。2003 年的調(diào)查顯示，我國(guó)35-74 歲人群中心衰的患病率為0.9%，China-HF 研究顯示，住院心衰患者的病死率為4.1%。心衰的發(fā)生發(fā)展與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活密切相關(guān)，心力衰竭時(shí)心排血量降低，腎血流量也會(huì)隨之減低，隨即腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone System,RAAS )和交感神經(jīng)系統(tǒng)(Sympathetic Nervous System,SNS) 被激活，這種過(guò)度的增強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)活性增加，使心肌肥厚、間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)損害[1]。

臨床上多采用金三角方案，即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors,ACEI)/ 血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensin Receptor Blockers,ARB)+β 受體阻滯劑+利尿劑治療心衰，可暫時(shí)緩解患者的癥狀，但長(zhǎng)期預(yù)后不佳，心衰的5 年生存率約為50%[2]。此方案治療心衰對(duì)神經(jīng)激素的干預(yù)，主要集中在抑制RAAS 和SNS，研究發(fā)現(xiàn)利鈉肽系統(tǒng)(Natriuretic peptide system,NPS)是心衰時(shí)一個(gè)潛在的反調(diào)節(jié)系統(tǒng)，心衰時(shí)心室肌細(xì)胞分泌的利鈉肽可以利鈉利水、擴(kuò)張血管、提高機(jī)體環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷水平、抑制RAAS、抑制心室重構(gòu)，是心衰時(shí)的一種自我保護(hù)機(jī)制，但心衰發(fā)生時(shí)其分泌量遠(yuǎn)不能滿足機(jī)體所需，故不能充分糾正心衰。保護(hù)NPS 通過(guò)抑制內(nèi)源性利鈉肽的分解或者補(bǔ)充外源性利鈉肽，改善心衰發(fā)作時(shí)的癥狀和遠(yuǎn)期預(yù)后。保護(hù)NPS 的發(fā)現(xiàn)，拓寬了治療心衰的思路[3]。

1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心衰的作用機(jī)制

沙庫(kù)巴曲可在肝酶的作用下分解為腦啡呔酶抑制劑。腦啡呔酶是一種內(nèi)切酶，可水解多種內(nèi)源性血管活性肽，如利鈉肽、血管緊張素、緩激肽等多種肽類，其中包括利鈉肽、緩激肽等擴(kuò)張血管的物質(zhì)，也包括血管緊張素等縮血管物質(zhì)。腦啡呔酶是利鈉肽降解的關(guān)鍵酶，腦啡呔酶受抑制后，利鈉肽降解相應(yīng)減少，但同時(shí)體內(nèi)血管緊張素等縮血管物質(zhì)水平的也會(huì)升高，由于擴(kuò)血管和縮血管作用的相互抵消，單純應(yīng)用腦啡呔酶抑制劑治療心衰效果可能欠佳[4]。

后續(xù)研究將腦啡呔酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑聯(lián)合制成的沙庫(kù)巴曲纈沙坦，沙庫(kù)巴曲起保護(hù)NPS 的作用，纈沙坦為血管緊張素Ⅱ-1 受體阻滯劑，可抑制血管緊張素發(fā)揮作用，二者協(xié)同，彌補(bǔ)了單純的沙庫(kù)巴曲擴(kuò)血管和縮血管作用抵消的弊端。沙庫(kù)巴曲纈沙坦通過(guò)抑制RAAS 和保護(hù)NPS的雙重作用改善神經(jīng)激素平衡，發(fā)揮利鈉利水、擴(kuò)張血管、提高機(jī)體環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷水平、降低心臟前后負(fù)荷、抑制心肌肥厚及心室重構(gòu)等作用治療心衰[5,6]。

2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦臨床應(yīng)用前景

2.1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與心力衰竭

2.1.1 HFrEF

PARADIGM-HF[7,8]研究是沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心衰的重要突破。研究比較了沙庫(kù)巴曲纈沙坦和依那普利治療HfrEF患者的療效，結(jié)果沙庫(kù)巴曲纈沙坦能使心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%，心力衰竭再住院風(fēng)險(xiǎn)降低21%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%，堪薩斯心肌病問(wèn)卷評(píng)分下降更顯著；并且沙庫(kù)巴曲纈沙坦組不良反應(yīng)如咳嗽、高鉀血癥或腎功能異常的發(fā)生率，低于依那普利組，有良好的安全性和耐受性。在此項(xiàng)研究中包括中國(guó)的353 例患者，中國(guó)亞組的分析結(jié)果顯示在藥物的治療效果和安全性等方面與整體人群結(jié)果相似。此項(xiàng)研究結(jié)果奠定了沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心衰藥物治療的地位，在《2018 年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》中推薦對(duì)于NYHA 心功能Ⅱ一Ⅲ級(jí)、有癥狀的HFrEF 患者，如可以耐受ACEI/ARB，推薦以沙庫(kù)巴曲纈沙坦替代ACEI/ARB，以進(jìn)一步減少心衰的發(fā)病率及死亡率[1]。

另外兩項(xiàng)公布于歐洲心臟病學(xué)會(huì)大會(huì)的PROVE-HF[9]和EVALUATE-HF[10]研究證實(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以有效改善HfrEF 患者的心室重構(gòu)，同時(shí)大幅度降低了心肌損傷標(biāo)志物NT-proBNP、可溶性ST2 和高敏肌鈣蛋白水平，升高尿環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷/肌酐比值[11]，但沙庫(kù)巴曲纈沙坦和依那普利均不能顯著改善主動(dòng)脈僵硬的情況。2019 年歐洲專家共識(shí)指出：對(duì)于盡管使用了ACEI、β 受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素拮抗劑進(jìn)行了最佳治療但仍有癥狀的新發(fā)心衰或慢性失代償性心衰患者，可以考慮起始使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦，可降低短期內(nèi)發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，并簡(jiǎn)化將ACEI/ARB 載更換為沙庫(kù)巴曲纈沙坦的治療程序[12]。

2.1.2 HFpEF

PARAMOUNT[13]實(shí)驗(yàn)研究沙庫(kù)巴曲纈沙坦與纈沙坦治療HFpEF 患者NT-proBNP 水平的變化，結(jié)果沙庫(kù)巴曲纈沙坦組早在第4 周時(shí)就出現(xiàn)NT-proBNP 水平明顯下降，在12 周時(shí)比纈沙坦組能更大程度上降低了NT-proBNP 水平，繼續(xù)治療到36 周時(shí)，兩組的NT-proBNP 水平都有進(jìn)一步下降，但兩組之間的差異并不顯著；36 周時(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者的心臟彩超心室重構(gòu)指標(biāo)，如左房體積、左房?jī)?nèi)徑等較纈沙坦組顯著縮小，NYHA 分級(jí)顯著改善；并且此研究亞組分析顯示在糖尿病患者中，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦較使用纈沙坦NT-proBNP 水平下降顯著。沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)HfpEF 的長(zhǎng)期效果可能需要更長(zhǎng)期的隨訪證實(shí)。

2.1.3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療急性失代償心衰(Acute Decompensated Heart Failure，ADHF)

PIONEER-HF[14]研究評(píng)估了在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后開(kāi)始沙庫(kù)巴曲纈沙坦與依那普利治療的安全性和有效性，安全性指標(biāo)為腎功能惡化（血肌酐濃度增加≥0.5mg/mL[≥44umol/L]）、腎小球?yàn)V過(guò)率降低≥25%，高鉀血癥（血清鉀濃度≥5.5mmol/L）、癥狀性低血壓的發(fā)生率、血管性水腫等的發(fā)生情況；療效觀察指標(biāo)為患者NT-proBNP 水平隨時(shí)間的變化情況。結(jié)果兩組在不良反應(yīng)方面發(fā)生率無(wú)顯著差異；NTproBNP 是心衰發(fā)生時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激和后期心血管事件的的生物標(biāo)志物，沙庫(kù)巴曲纈沙坦較依那普利NT-proBNP 濃度下降顯著，并且此效應(yīng)早在第1 周就出現(xiàn)。TRANSITION[15]還研究了對(duì)于ADHF 患者啟動(dòng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療安全的收縮壓水平進(jìn)行了滴定實(shí)驗(yàn)，80%收縮壓≥100mmHg 的患者，6 周內(nèi)逐漸增加用藥劑量，可以耐受和獲益于沙庫(kù)巴曲纈沙坦的治療。以上結(jié)果證明對(duì)于能耐受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的ADHF 患者，盡早啟用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療可有效降低心血管惡性事件的發(fā)生。沙庫(kù)巴曲纈沙坦可有效降低與心衰預(yù)后相關(guān)的NT-proBNP 水平，并且對(duì)血壓偏低患者逐漸增加藥量的給藥方式大部分患者可耐受，對(duì)于ADHF 患者盡早啟動(dòng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療是安全有效的。

2.1.4 沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心肌梗死后心力衰竭

2017 年Ishii M[16]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究沙庫(kù)巴曲纈沙坦和依那普利對(duì)急性心肌梗死小鼠治療效果，結(jié)果表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心肌梗死急性期RAAS 和NPS 均有調(diào)節(jié)作用，可能通過(guò)抑制炎性細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶等的活性，防止心肌梗死后心臟破裂，證實(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦可改善心肌梗死后存活及左室功能障礙，心臟破裂風(fēng)險(xiǎn)降低。Kompa[17]對(duì)大鼠心肌梗死的研究結(jié)果表明與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可更好地改善心肌梗死后心臟收縮功能，降低肺的充盈壓，并能有效降低心肌肥厚標(biāo)志物的水平。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)急性心肌梗死后的心臟具有保護(hù)作用，PARADISE-HF 實(shí)驗(yàn)正在評(píng)估沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)急性心肌梗死后心力衰竭患者的臨床意義。

PARADISE-HF 是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、III 期實(shí)驗(yàn)，研究沙庫(kù)巴曲纈沙坦和雷米普利治療急性心肌梗死后心力衰竭，心血管死亡、心力衰竭住院治療或門診發(fā)生心力衰竭情況發(fā)生率的差異，目前此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)尚未公布結(jié)果[18]。

2.2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與心衰合并房顫

心衰時(shí)心肌受損和纖維化，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的異常肥大，是心律失常發(fā)生的生理學(xué)基礎(chǔ)[19]。目前認(rèn)為心衰時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活以及心臟電和結(jié)構(gòu)的重構(gòu)，易于心房?jī)?nèi)折返和異位沖動(dòng)的產(chǎn)生，促進(jìn)房顫的發(fā)生。同時(shí)房顫時(shí)心房有效收縮喪失，射血分?jǐn)?shù)降低，加重了心衰的惡化[20]。

房顫患者電重構(gòu)主要與鈣離子濃度升高，心房有效不應(yīng)期縮短，L 型鈣電流密度降低有關(guān)。活化T 細(xì)胞途徑中的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶可下調(diào)鈣離子通道蛋白水平，從而降低L 型鈣電流密度。Li 等[21]研究了沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)家兔和鼠房顫的影響，結(jié)果沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能通過(guò)抑制T 細(xì)胞活化和鈣調(diào)磷酸酶的作用，逆轉(zhuǎn)了房顫模型中鈣離子的升高和L 型鈣電流密度降低，減輕了房顫模型的電和結(jié)構(gòu)重塑，使房顫的誘導(dǎo)率降低。對(duì)于心衰合并房顫患者，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可通過(guò)改善心臟電和結(jié)構(gòu)的重塑，減輕房顫的發(fā)生，同時(shí)通過(guò)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)治療心衰，房顫和心衰同時(shí)得到治療可能使患者有更多獲益。

2.3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與心衰合并糖尿病

糖尿病患者的胰島素抵抗和高胰島素血癥可激活SNS 和RAAS，促進(jìn)氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙，導(dǎo)致心肌肥厚和纖維化以及冠脈微循環(huán)障礙，最終引起心力衰竭[22]。

后續(xù)關(guān)于PARADIGM-HF 實(shí)驗(yàn)的分析探討了沙庫(kù)巴曲纈沙坦和依那普利治療對(duì)HFrEF 合并2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白的影響。兩組患者治療前糖化血紅蛋白濃度無(wú)顯著差異，隨訪1 年沙庫(kù)巴曲纈沙坦組糖化血紅蛋白下降0.26%，依那普利組下降0.16%，隨訪3 年過(guò)程中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組糖化血紅蛋白濃度持續(xù)低于依那普利組；同時(shí)接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療中7%患者胰島素使用率降低29%[23]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能通過(guò)對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，有效改善糖尿病患者的胰島素抵抗，對(duì)心衰合并糖尿病患者有積極影響。

2.4 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與心衰合并慢性腎臟病

心衰合并慢性腎臟病的比例高達(dá)29.6%[24]，慢性心力衰竭時(shí)，由于RAAS 的長(zhǎng)期過(guò)度激活，容易出現(xiàn)腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致腎功能損傷[25]。一方面沙庫(kù)巴曲纈沙坦通過(guò)抑制RAAS 改善腎小球的功能，另一方面沙庫(kù)巴曲纈沙坦能夠使環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷生成增多，舒張血管，使腎小球動(dòng)脈擴(kuò)張，可增加腎小球?yàn)V過(guò)率，改善腎功能。

英國(guó)的HARP-III[26]實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)研究沙庫(kù)巴曲纈沙坦和厄貝沙坦對(duì)中重度慢性腎臟病患者腎功能和心臟生物標(biāo)志物影響的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，選取了414 名腎小球?yàn)V過(guò)率在20～60mL/min/1.73m2慢性腎臟病患者，隨機(jī)分到兩個(gè)治療組。結(jié)果12 個(gè)月時(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療與厄貝沙坦治療對(duì)腎功能和蛋白尿的影響相似，但沙庫(kù)巴曲纈沙坦組的肌鈣蛋白I和NT-proBNP 降低16%和18%，表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)慢性腎臟病患者的血壓和心臟生物標(biāo)志物有額外的降低作用。PARADIGM-HF 實(shí)驗(yàn)[27]回顧性研究評(píng)價(jià)了沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)HFrEF 患者腎功能影響，發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后腎小球?yàn)V過(guò)率下降的更慢。金子安等[28]的研究沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療HFrRF 合并腎功能不全（腎小球?yàn)V過(guò)率為15～59mL/min/1.73m2）患者臨床療效，結(jié)果沙庫(kù)巴曲纈沙坦可有效減少心衰病程進(jìn)展中炎性因子IL-1、IL-6 以及NT-proBNP 的水平，改善腎小球?yàn)V過(guò)率，并且研究過(guò)程中未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，安全性較高。

3 總結(jié)和展望

綜合以上研究結(jié)果，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以防止動(dòng)物心肌梗死后心臟的破裂，提高心肌梗死后生存率，可能對(duì)于急性心肌梗死后室壁矛盾運(yùn)動(dòng)及室壁瘤形成的患者有臨床獲益；同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦可改善心臟的電和結(jié)構(gòu)的重構(gòu)，可能成為治療心律失常的潛在選擇；對(duì)2 型糖尿病合并心衰的患者，沙庫(kù)巴曲纈沙坦通過(guò)抑制RAAS，有效改善胰島素抵抗，有利于維持穩(wěn)定的血糖改善心功能；對(duì)心衰合并慢性腎臟病患者，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可延緩腎衰竭的進(jìn)展。但目前沙庫(kù)巴曲纈沙坦臨床應(yīng)用時(shí)間較短，缺乏大型臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果和證據(jù)，對(duì)于心衰的療效有待進(jìn)一步研究和探討，后續(xù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)證明沙庫(kù)巴曲纈沙坦存在更多的適應(yīng)證。