中醫藥干預肺部耐藥菌的優勢及相關機制研究

尹江濤 ，張穎，梁茂新，張立，武躍華，時艷杰，李國信?

（1.遼寧中醫藥大學，遼寧沈陽 110847；2.遼寧中醫藥大學附屬第二醫院；3.遼寧中醫藥大學附屬一院）

抗生素問世至今在幫助人類對抗細菌感染方面起到了重大作用，然而過度應用抗生素也導致了耐藥菌的產生，目前應用抗生素治療感染相關疾病效果不佳已經發展為全球性問題。單純依靠抗生素的升級換代來對抗耐藥菌是不現實的，而通過現代藥理對中醫藥的研究表明，中草藥具有多效應靶點、細菌難以對其產生耐藥性、細菌耐藥逆轉劑等特點的廣譜抗菌的作用［1］。我們通過考察近年來諸多醫家用中醫藥理論指導呼吸系統耐藥菌感染的治療，通過相關文獻對病因病機及辨證施治進行考察分析，為耐藥菌導致的呼吸道感染的治療提供中醫理論依據。

1 呼吸系統耐藥菌感染的證候及演變規律

呼吸系統耐藥菌感染在中醫古典文獻中沒有相關資料，大多學者認為呼吸系統耐藥菌感染屬外感疾病范疇，如外感六淫、外感疫毒、伏氣溫病等，其傳變方式有三焦傳變、六經傳變以及衛氣營血等理論。徐紅日等［2］針對4 種常見耐藥菌種（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐藥肺炎克雷伯桿菌、多重耐藥銅綠假單胞菌以及泛耐藥鮑曼不動桿菌） 導致的老年人下呼吸道感染的中醫四診資料歸納分析，研究其證侯演變特點：痰熱壅肺證為發病初期見證，可兼見肺胃熱盛、邪在肺衛、熱閉心包證，病情至中后期可轉為氣陰兩虛。張雪等［3］對耐藥菌株臨床研究表明，耐藥菌肺炎致病菌中以鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌為主要的革蘭陰性致病菌，金黃色葡萄球菌為主要的革蘭陽性致病菌。而通過對證候學統計表明痰濁、陰虛、瘀血最為多見，有超半數患者3 個證候要素同時存在，虛實夾雜中超過六成患者以虛證偏重，而僅三成患者實證偏重。王亞晶［4］認為耐藥菌感染的核心病機當為正虛和伏邪，其證候當以虛實夾雜為主，正虛是致病之本，故虛證多于實證，痰濁和瘀血為常見實證，氣虛和陰虛為常見虛證。其中以氣虛和痰濁最為常見，治療當以扶正補虛兼以祛邪為主要治則。楊秀捷等［5－6］通過臨床研究發現，因耐藥鮑曼不動桿菌引發的下呼吸道感染的患者證候大多數以虛實夾雜證為主，不能單純地分為虛證或實證，發病過程多表現為邪盛正虛之勢，邪實以熱郁證和痰阻證為主，正虛以氣虛證和陰虛證為主。銅綠假單胞菌感染者的中醫證候主要包括虛實夾雜證及實證，其中虛實夾雜證以陰虛熱郁證和氣虛痰阻證為主，兩者共占半數以上，實證則以痰熱郁阻證和痰瘀互阻證為主，占三分之一左右。范洪等［7］將真菌感染呼吸系統疾病中醫辨證分為外寒內飲型、脾腎陽虛、痰濕內盛、肺熱壅盛型，其中痰濕內盛型的真菌耐藥率最高（65.7%），外寒內飲型的真菌耐藥率最低（1.4%）。

通過上述研究可見，耐藥菌感染以虛實夾雜證和虛證為主，實證占比較少，與正氣不足相伴隨的是耐藥菌致病力更強，邪盛正虛之下，疾病不斷發生演變，逐漸加重。臨床上治療耐藥菌感染重點是抗生素的選擇，在沒有藥敏試驗指導的情況下抗生素臨床應用的選擇十分困難。近年來隨中藥藥理的不斷發展和技術手段的進步，人們對細菌產生耐藥性的機制認識不斷加深，中藥對耐藥菌株的體外、體內實驗均有證據證明其抑菌作用，臨床大多采用清熱解毒類藥物治療耐藥菌引起的肺部感染以逆轉細菌抗藥性，這在抗生素研發遭遇瓶頸的情況下，開拓了新的思路和方法。證候學的角度看，耐藥菌對于本身體虛的患者更具有侵襲性，現實情況也是如此，虛實夾雜型患者更容易向虛癥轉化。

2 中藥復方干預耐藥菌的臨床相關研究

臨床上應用清熱解毒類中藥治療耐藥菌引發的呼吸道感染多兼顧扶助正氣。熊艷云等［8］研究指出清熱化痰法（陳皮5 g，法半夏10 g，薏苡仁30 g，竹茹30 g，蘆根30 g，茯苓30 g，枳實10 g） 對于耐藥菌感染引發的痰熱郁肺型肺脹治療作用明顯，顯著改善咳嗽咳痰等呼吸道癥狀。欒耀芳等［9］通過體外研究發現，以銀花、桔梗、連翹等為主要成分的復方銀翹散，具有清熱解毒、辛涼解表之功效，對產超廣譜β 內酰胺酶（ESBLs）的大腸埃希菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、泛耐藥銅綠假單胞菌（PDR－PA） 均有較強的抑制作用，其抑菌機制可能與破壞細胞膜、細胞壁及細胞內含物等有關。鄧準洲［10］通過對比熱毒寧、抗生素聯用組及常規抗生素組發現，熱毒寧組能有效調高抗生素抗感染效果，對于臨床療效及治愈率有明顯促進作用。齊文升教授以伏邪理論為指導，應用清透法方劑，如清化方、新加達原散等治療耐藥菌引發感染發現，清透法對于患者耐藥病原菌清除率、感染指標及重癥患者預后均有顯著改善［11－12］。陳波［13］在“肺與大腸相表里” 的理論支撐下指出呼吸機相關性肺炎且伴有耐藥的患者可配合中藥灌腸治療，在抑制炎癥反應的同時可以調節免疫、改善血供、改善腸道菌群，緩解肺臟排泄氣體的負擔。葉建紅等［14］通過建立大鼠便秘模型發現，模型組的腸道需氧菌、真菌較正常對照組顯著增多（P＜0.01），而厭氧菌顯著減少（P＜0.01）。鄭秀麗等［15］認為，腸病大鼠可出現呼吸道菌群的改變，而且腸病大鼠呼吸道和腸道的部分菌群出現同步增多或減少的相關性變化，故認為“腸病及肺” 病理生理狀態與腸道菌群微生態的變化有密切關聯性。有研究發現腸道菌群微生態平衡與肺組織乃至整個機體的免疫功能發揮相關，Th1、Th2 和抗炎調節性T 細胞參與了抗生素誘導的生態失調影響的系統免疫反應［16］。這些研究提示正常的腸道菌群可以維持免疫平衡，抑制炎癥反應，而中藥提取物的抑菌作用是未來深入研究的方向。清熱解毒類中藥現已證實具有明確的殺菌抑菌作用，提取中藥所具有的殺菌抑菌成分與抗生素進行聯合應用，在一定程度上能夠逆轉細菌的耐藥性。

近年來臨床關于中藥復方治療耐藥菌的研究逐步增多，治療方法逐步優化且呈現多樣性趨勢，在清熱解毒基礎上，應用清透法在祛邪同時透邪外出，通過應用祛邪扶正或中藥與抗生素連用治療耐藥菌肺炎也收到了良好的效果。張良登等［17］在中醫“肺與大腸相表里” 理論基礎上通過對于肺－腸軸的研究從解剖學的同質性與免疫功能的調節作用角度進一步闡述了胃腸道慢性病與肺部慢性病的相關性，呼吸系統疾病的加重與腸道菌群的紊亂相關，說明了腸道菌群在肺與大腸之間具有重要的溝通作用。中醫理論中對‘肺腸同病’早有論述如《素問·咳論》 曰：“肺咳不已，則大腸受之，大腸咳狀，咳而遺矢?！?肺與腸道的相關性在臨床癥狀上也有體現，如耐藥菌致肺內感染患者多有便秘癥狀存在，針對其不同主癥，中醫通過辨證施治，對癥治療多有良好療效；對有腹瀉癥狀者，亦可通過調節肺氣之宣發肅降進行治療。肺氣宣降失常則腑氣通降不順，肺熱與腸失濡潤息息相關，其病位之本在肺而標證在腸，正如《素靈微蘊》 云：“肺與大腸表里同氣，肺氣化精，滋灌大腸，則腸滑便易”。通過中醫藥調節腸道微生態，改善機體免疫機能，發揮中藥多成分、多途徑、多靶點優勢是探索治療呼吸道耐藥菌的新途徑。

3 中藥干預耐藥菌的抑菌機制及逆轉細菌耐藥性相關研究

細菌可以通過形成生物被膜、改變細菌外膜通透性、產生滅活酶、改變抗菌藥物作用靶位、影響主動外排系統及交叉耐藥等機制而產生耐藥。有些中藥能通過影響生物被膜和抑制主動外排泵從而抑制耐藥菌的耐藥性，黃瑞玉等［18］通過連翹水煎劑的研究發現，鮑曼不動桿菌的主動外排泵系統受抑制后耐藥性降低。有些中藥通過影響抗菌藥滅活酶的產生而逆轉細菌耐藥性，王禹等［19］的研究表明，MRSA 經五倍子、浙貝母、黃芩、牡丹皮等復方中藥含藥血清處理后，對耐β－內酰胺類抗生素的敏感性明顯提高。有些中藥通過抑制生物膜，改變細胞壁和細胞膜的結構，也可降低細菌耐藥性，劉艷［20］經研究發現，焦沒食子酸、瑞香素、大黃酸及硫酸氫小檗堿等單體對耐藥金黃色葡萄球菌及生物膜的產生可以產生抑制作用。

肺與大腸在人類胚胎發育的早期具有一致性和同源性，最初起源的一致性決定了肺和腸的相關性，在人類發育的三個不同時間段，肺與腸的基因表達在一定程度上都有密切聯系，而經過研究發現兩者之間又有共同的物質基礎，在參與體內的細胞發育與分化、炎癥反應的介導、修復損傷組織過程中有諸多共同物質參與其中［21］?！端貑枴てげ空摗?曰：“是故百病之始生也，必先于皮毛，邪中之則腠理開，開則入客于絡脈，留而不去，傳入于經，留而不去，傳入于腑，廩于腸胃。”；《靈樞·四時氣》 曰：“腹中常鳴，氣上沖胸，喘不能久立，邪在大腸。”；《內經·至真要大論》 曰：“寒厥于腸，上沖胸中，甚則喘不能久立。”；《素問·痹論》 曰：“大腸痹者，數飲而出不得，中氣喘爭，時發饗泄。”；《靈樞·根結》曰：“腸胃攝辟，皮膚薄著，毛腠夭焦，予之死期?！薄Ｖ嗅t理論認為，肺系受邪可影響腸胃的病變，而腸道受邪，亦可以導致喘憋、胸悶、咳嗽等肺系癥狀；當腸道功能不良，不能傳導水液，則肺主氣司呼吸之功能亦受到影響。

因抗生素應用增多、甚至濫用造成的微生物產生耐藥性是臨床抗感染治療面臨的非常急切的問題。耐藥菌使得臨床用藥更加棘手，在多重耐藥菌感染、泛耐藥感染甚至全耐藥菌感染的情況下，由于微生態的失衡，醫療上可能出現無藥可用。體內各個系統的免疫反應、代謝網絡以及病理變化有著復雜的聯系，中醫的系統平衡觀念對探索肺、腸道微生態的關聯性有重要啟示作用，在中醫理論指導下應用中藥治療‘肺腸同病’，進而抑制耐藥菌的耐藥性甚至逆轉耐藥性有重要的臨床應用價值?？股貙τ诓≡⑸锏拇碳缀醵际菃我坏?，而幾乎任何生物對任何單一的不良反應都容易很快適應，因而耐藥也容易發生。如果能作用于病原微生物繁殖的不同環節，在病原微生物還沒有對任何一種藥物作用靶點產生適應能力之前就已經被消滅掉了，那么就不容易產生耐藥性。這正是中藥具有多組分、多途徑、多靶點治療耐藥菌的優勢所在。

4 中醫藥對耐藥菌的認識和治療原則

我們通過對臨床病例的病機轉化及演變特點發現，耐藥菌引發的呼吸道感染大多在機體正氣不足的情況下具備發病條件。邪毒在中醫學中指的是引發疾病的因素，邪毒內伏被認為是誘發疾病的病因，與一般意義上的病邪不同，邪毒內伏具有深伏體內而不覺，邪毒內伏致病具有發病遲早不一，有緩有急，若發病則進展迅猛，毒性猛烈，造成病情急劇加重，且遷延反復難祛的臨床特點［22］。耐藥菌造成的肺炎與邪毒內伏發病特點類似，細菌感染經抗生素治療后大部分被消滅而不能致病，當機體免疫機能下降或殘存耐藥菌進一步繁殖突變而發病，耐藥菌致病后應用普通抗生素治療困難，病情急劇發展，治療效果不佳，最終死亡率上升。通過對呼吸系統耐藥菌感染的證候及演變規律分析、中藥單味藥及復方干預耐藥菌相關臨床及實驗室研究，我們認識到中藥治療耐藥菌多在清熱解毒基礎上兼用補氣、消痰、祛瘀之法或與抗生素聯合應用，從而具備抑菌作用或使得耐藥菌恢復對抗生素的敏感性。肺腸同治的基礎在于肺和大腸菌群變化密切相關，傳統的中醫理論認為肺與大腸相表里，肺經和大腸經相互絡屬，二者相互配合完成人體的生理功能，肺腸同治符合中醫臟腑一體觀。在治療肺部耐藥菌過程中如能通過調節腸道菌群、改善腸道微生態、因勢利導、引邪外出，使耐藥菌在正常菌群作用下得到抑制、抗生素對藥病菌的敏感性增強，最終可使機體內菌群重新動態平衡。

隨著中醫學的不斷進步，對于耐藥菌引起的感染的認識進一步加深，愈發認識到微生態的變化與中醫正邪理論互相交叉，機體自我免疫力能夠清除一部分定植細菌，當機體免疫力降低亦或細菌致病力增強，伏邪致病力足夠強大，而自身機體正氣不足則發病。在臨床試驗及科研研究中，基于伏邪理論治療耐藥菌在體內外及動物實驗中收到一定療效，在抑菌殺菌的同時不忘扶正，改善機體免疫狀態，調節腸道菌群，發揮中藥治療耐藥菌的優勢，研究中醫干預耐藥菌及多重耐藥菌的作用機制和通路，深入探索中醫整體調節作用是未來的研究方向。