非神經系統惡性腫瘤患者圍術期缺血性腦卒中的研究進展

白海威，祝琳，劉暢，韓穎

目前我國惡性腫瘤發病率逐年升高，尤其肺癌已成為我國第三大死因[1]。隨著人口老齡化、惡性腫瘤發病率的升高以及醫療水平的提高，越來越多具有糖尿病、高血壓等腦血管病危險因素的高齡患者得到了手術治療的機會。根據惡性腫瘤分型、分期不同，部分患者會采用先放療、化療然后手術的方案。綜合因素增加了惡性腫瘤患者圍術期腦卒中發生風險，其是圍術期嚴重的手術并發癥，一旦發生，常降低患者生活質量，增加衛生資源的利用及醫療糾紛。有研究顯示，圍術期腦卒中會直接增加患者的病死率[2]。目前麻醉學神經科學學會共識聲明將圍術期腦卒中定義為：術中或術后30 d內出現的缺血性或出血性腦卒中[3]。根據相關研究，圍術期缺血性腦卒中發生率遠高于出血性腦卒中，大約僅有1%為出血性腦卒中[4]。因此，圍術期腦卒中的研究主要以缺血性腦卒中為主。

目前腫瘤相關的缺血性腦卒中及圍術期腦卒中受到了越來越多學者的關注，但針對非神經系統惡性腫瘤患者圍術期缺血性腦卒中的研究仍相對匱乏。曾有國內研究發現，采用手術治療的腫瘤患者較未采用手術治療的腫瘤患者發生缺血性腦卒中的風險明顯增加[5]。本文就非神經系統惡性腫瘤患者圍術期缺血性腦卒中流行病學、病理生理機制、危險因素進行梳理總結，以期為臨床工作提供幫助。

1 流行病學

BATEMAN等[6]研究了2000—2004年131 067例結腸部分切除術、39 339例肺葉或肺段切除術以及201 235例髖關節置換手術患者，結果顯示，住院期間缺血性腦卒中發病率分別為0.7%、0.6%及0.2%，表明手術越復雜缺血性腦卒中發病率越高。SELIM[7]認為心臟大血管手術圍術期腦卒中發病率為1.4%～9.7%。MASHOUR等[8]發現非心臟、神經和非大血管外科手術的圍術期缺血性腦卒中的發生率為0.1%～1.9%。NG等[9]研究發現，圍術期腦卒中發病率為0.5%～7.4%，差別很大。上述研究均圍繞圍術期腦卒中進行，因各項研究中研究人群、試驗設計、診斷標準及隨訪時間不同等多種因素的影響，得出的結論有一定差異。

研究表明，隨著年齡的增加，圍術期腦卒中發病率相應增加。BATEMAN等[6]研究發現，65歲以上患者結腸部分切除術后、肺葉或肺段切除術后、髖關節置換手術后缺血性腦卒中發病率由0.7%、0.6%、0.2%分別升至1.0%、0.8%、0.3%。由于術中鎮靜劑和麻醉劑阻礙神經系統的評估，患者表現為輕微而短暫的異常甚至可能會掩蓋急性神經系統功能缺損癥狀，因此可能存在圍術期腦卒中發病率被低估的可能[10]。有隊列研究顯示，接受手術的患者認知功能評分較未接受手術的患者下降幅度更大[11]，可能與圍術期更隱蔽的隱性腦卒中導致的認知功能下降有關[12]。一項納入1 114例65歲以上患者的國際前瞻性隊列研究發現，擇期非心臟手術患者術后3 d譫妄發生率較低（5%），但同期內出現隱性腦卒中的患者譫妄發生率高于未出現隱性腦卒中的患者，這表明，隱性腦卒中可能是術后譫妄的一個潛在病因[13]，提示應注意術后譫妄的患者存在隱性腦卒中的可能。

惡性腫瘤發病率高，侵襲性強，擴散快，被認為是一種全身性疾病，其中腦血管病是其最常見的并發癥之一[14]，二者獨立又互相影響，大約15%的癌癥患者伴有腦血管病，其出血性腦卒中和缺血性腦卒中的發生率基本相同[15]。缺血性腦卒中患者的潛在癌癥患病率高于一般人群，有6%～12%被發現合并惡性腫瘤[16]。近期研究顯示，惡性腫瘤合并缺血性腦卒中患者發病年齡較早，隱性腦卒中占比較高[17]，有20%～40%者無傳統的腦卒中危險因素[18]，提示缺血性腦卒中發生可能與惡性腫瘤有關。

陳雅娟等[5]研究發現，采用手術治療的腫瘤患者發生缺血性腦卒中的危險性是未采用手術治療的腫瘤患者的3.663倍，提示手術治療可能導致惡性腫瘤患者圍術期缺血性腦卒中的發生風險增加。程道賓等[19]通過回顧性分析發現，4 437例肝癌切除術患者發生7例圍術期缺血性腦卒中，占0.16%，部分患者存在術中低血壓及血清D-二聚體、CA125、CA199水平明顯升高，上述因素很有可能參與了肝癌切除術圍術期缺血性腦卒中的發生，且其中1例患者死于缺血性腦卒中。KIKURA等[10]研究發現，圍術期缺血性腦卒中30 d內死亡率明顯增加，高達18%～26%，而單純缺血性腦卒中死亡率約為10%[3]，提示圍術期缺血性腦卒中具有高死亡率。一項納入了2003—2014年4 894例接受乳腺癌手術患者的研究發現，乳腺癌手術圍術期缺血性腦卒中患者有13例，占所有住院接受乳腺癌手術患者的0.27%，其中9例無傳統腦卒中危險因素，且發生在術后前3 d，考慮與血液高凝狀態及手術等因素有關[20]。

惡性腫瘤患者行手術治療，因手術涉及范圍較大、手術相對復雜、患者基線身體狀況較差、術前采取放化療等因素，可能導致相對更高的圍術期缺血性腦卒中發生率。而且，術中鎮靜劑、麻醉劑的應用或者梗死部位位于腦的相對靜區未引起明顯的臨床癥狀，導致流行病學數據可能被低估。由于非神經系統惡性腫瘤圍術期缺血性腦卒中的相關研究較少，且其圍術期的相關狀態包含良性疾病圍術期，故本文分析時采用了部分非惡性腫瘤手術的文獻研究。

2 病理生理機制

腦血管血栓形成是多種因素綜合作用的結果，從病理生理角度看，其既與凝血系統異常、血流緩慢及血液黏滯性改變有關，又與組織損傷、血管內皮受損有關[21]。非神經系統惡性腫瘤圍術期缺血性腦卒中患者由于體內惡性腫瘤的存在、圍術期特殊的體內狀態、臨床治療的復雜性，更易出現各種病理生理機制的紊亂。

2.1 腫瘤相關 目前研究認為，腫瘤引起的高凝狀態可能是惡性腫瘤人群發生缺血性腦卒中的主要原因[22]。既往多項研究表明，合并惡性腫瘤的缺血性腦卒中患者的凝血及炎癥相關指標如D-二聚體、血小板計數、纖維蛋白原、同型半胱氨酸和C反應蛋白，明顯高于單純缺血性腦卒中患者[23-25]。其中D-二聚體作為繼發性纖溶代謝產物，其水平升高提示機體處于高凝狀態，是惡性腫瘤患者發生缺血性腦卒中的獨立危險因素[26]。分析高凝狀態可能與下列因素有關：惡性腫瘤細胞可直接刺激血栓形成，又可通過促凝活性的增高及抗凝活性的降低導致血液凝固性增強[23]。

腫瘤細胞表達組織因子（與因子Ⅶ結合）和腫瘤促凝劑通過釋放炎性細胞因子和血管內皮生長因子等增強促凝活性和增加血管生成的遞質[27-28]，其還過度表達吸引白細胞的細胞因子，可能引發炎性反應，產生血栓前期效應[29]。JOVIN等[30]研究CA125與缺血性腦卒中的關系發現，惡性腫瘤合并缺血性腦卒中患者CA125水平明顯升高，同時伴有血液凝固性升高，提示具有黏蛋白特性的CA125會導致患者血液凝固性升高，并可能與惡性腫瘤相關缺血性腦卒中的發病有關。

2.2 手術相關 手術創傷及相關的組織受損可激活凝血系統，降低纖溶系統的活性而導致高凝狀態，有利于血栓形成。一項流行病學研究顯示，惡性腫瘤細胞釋放大量的組織因子，引起血小板的活化以及血管內皮細胞的損傷，從而增加了惡性腫瘤患者發生血栓的風險，術后這種風險可由10%～30%升高至50%[21]。SELIM[7]研究發現，患者術后纖溶蛋白酶原激活物抑制物的活性增加，組織纖溶酶激活物減少，血栓前體蛋白、D-二聚體水平及纖維蛋白原降解產物迅速增加，并可持續至術后14～21 d。手術繼發的急性全身炎性反應也會誘發或加重腦的缺血性損傷。

RAJEEV-KUMAR等[31]研究發現，在結直腸癌患者中，開腹手術與腹腔鏡手術相比，1年內缺血性腦卒中的發生風險增加了70%，即使在調整了心腦血管危險因素、估計的死亡風險和整體嚴重程度之后也是如此，對此有幾種可能的機制解釋，包括更強烈的炎癥和高凝反應，以及開腹手術后更大劑量的阿片類藥物的應用，其中全身炎性反應升高與血管內皮細胞損傷加重有關，從而導致缺血性腦卒中[32]。雖然此項研究定義時間為1年，但也從側面反映了手術創傷對缺血性腦卒中的影響。有研究表明，急診手術患者較擇期手術患者更易發生圍術期腦卒中[33]。

總體上看，局部麻醉患者圍術期缺血性腦卒中的發病率低于全身麻醉患者。術中麻醉時，全身麻醉藥物除本身具備中樞神經系統毒性外，還會使外周血管擴張，而麻醉過深會出現低血壓或血壓劇烈波動導致腦灌注不足從而容易誘發腦分水嶺梗死。

2.3 其他 部分惡性腫瘤患者術前會進行不同頻次的放療、化療，其會對血管內皮細胞造成損傷[34]。化療藥物可使蛋白質C、S缺乏，抗凝血酶Ⅱ減少及反應性血小板增多，從而導致高凝狀態[35]。化療還會因引起食欲下降、嚴重嘔吐等導致患者血液濃縮，易出現高凝狀態。化療期間的支持治療中如促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子的使用也可增加血栓形成風險[36]。

因此，在臨床工作中，對于惡性腫瘤患者，應常規篩查凝血及炎性相關指標，綜合分析患者是否存在高凝狀態，必要時應結合患者病情啟動抗凝治療；對于手術醫師而言，建議充分了解患者自發現腫瘤至手術治療期間的其他治療方案及其不良反應，充分做好術前評估，尤其注重惡性腫瘤患者術中及術后血流動力學的管理。

3 危險因素

非神經系統惡性腫瘤圍術期缺血性腦卒中患者除了受傳統缺血性腦卒中危險因素如年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、既往缺血性腦卒中病史等影響外，還受惡性腫瘤及手術相關的危險因素影響。

3.1 術前危險因素

3.1.1 惡性腫瘤相關 惡性腫瘤栓塞是導致缺血性腦卒中的常見原因之一。SACK等[37]將惡性腫瘤患者常見的因凝血和纖溶異常造成的血栓栓塞事件統稱為Trousseau綜合征，其中無菌性血栓性心內膜炎（non-bacterial thrombotic endocarditis，NBTE）是惡性腫瘤患者發生缺血性腦卒中的最常見原因之一[38]。NBTE是由于高凝狀態下無菌性的纖維蛋白原、血小板等物質沉積在心臟瓣膜上，形成無菌性血小板和纖維蛋白性血栓，當其脫落進入動脈系統便會導致腦栓塞的發生，最常見于乳腺癌、胰腺癌或肺腺癌患者[38]。有報道顯示，在影像學多血管供血區出現的多發散在性梗死且梗死主要位于多個動脈末端區域是腫瘤相關缺血性腦卒中的主要表現形式[18，24]。另外，頸部惡性腫瘤可因直接壓迫或浸潤頭頸部動脈血管壁而導致缺血性腦卒中發生[39]。

3.1.2 其他 除了惡性腫瘤相關的危險因素，MORALESVIDAL等[40]總結了圍術期腦卒中的其他危險因素，包括：高齡、周圍血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、中斷抗血栓治療等。MASHOUR等[8]研究發現，年齡＞62歲是腦卒中的危險因素，而年齡越大，則相應的惡性腫瘤發病率越高，推測惡性腫瘤患者圍術期缺血性腦卒中發生率高與高齡患者比例偏高有關。MCKHANN等[41]用多因素Logistic回歸法分析證實：高血壓、糖尿病、腦卒中病史是圍術期缺血性腦卒中發生的術前高危因素；術前腦卒中病史與術后缺血性腦卒中的易患性獨立相關。KIKURA等[10]認為，術前長時間低血壓、脫水、缺氧及較低的通氣量是術后缺血性腦卒中的相關危險因素。對于擇期手術，術前一般會建議提前停用抗血小板聚集或抗凝藥以減少術中出血風險，但停用上述藥物常會使患者面臨缺血性腦卒中的風險[10，42]。此外還有研究表明，血紅蛋白水平低于9 g/dl的貧血狀態會增加圍術期腦卒中發生風險[43]，而惡性腫瘤患者常因疾病消耗或進食差或原發腫瘤導致的潰瘍出血而存在貧血現象。另有文獻報道，β-受體阻滯劑的應用也可作為一般手術圍術期發生腦卒中的危險因素[44]，然而另一項隊列研究發現，高選擇性的β1-受體阻滯劑的應用與較低的術后腦卒中發生率相關[45]。

3.2 術中危險因素 相比良性病手術而言，惡性腫瘤手術治療者，因術中對腫瘤組織的牽拉、擠壓導致血管內血栓脫落、疏松的瘤體斷裂，進而導致細小的瘤細胞進入血流形成癌栓，從而導致圍術期缺血性腦卒中的發生。YAMAMOTO等[46]報道左肺上葉切除術患者，惡性腫瘤栓子沿動脈血流進入血液循環，閉塞腦動脈導致缺血性腦卒中的發生，經多因素分析發現，左肺上葉切除術是缺血性腦卒中發生的獨立危險因素。李柏成等[47]報道1例腎癌根治術后發生大面積缺血性腦卒中的患者發現，術中牽拉、擠壓腫瘤可能導致癌栓脫落出現腦栓塞。

缺血性腦卒中發生后，腦血管自動調節功能受損可以持續2～6個月，因此BLACKER等[48]推薦推遲擇期手術至腦卒中發病1～3個月以后，而在某些高危情況下，與早期手術相比，延遲擇期手術可能對患者的危害更大[49]。對于限期手術患者，如惡性腫瘤手術，推遲時更需要謹慎。惡性腫瘤本身導致的機體特殊狀態術前即會導致缺血性腦卒中的發生，甚至有些惡性腫瘤會以缺血性腦卒中為首發表現形式[24]，對于Trousseau綜合征，早期行手術根除原發腫瘤是其治療的基礎，而距缺血性腦卒中發病時間較近又增加了圍術期缺血性腦卒中的發生風險。

3.3 術后危險因素 術后電解質紊亂和血容量變化增加了心房的異位活動，是心律失常的一個誘因，尤其是心房纖顫能夠增加圍術期缺血性腦卒中的發生風險。因此，術后應給予患者心電監測，同時糾正電解質紊亂及血容量變化。美國胸科醫師學會建議，對既往有腦卒中或短暫性腦缺血發作病史的患者，術后出現心房纖顫，應給予肝素治療至術后30 d，直至其轉為竇性心律[50]。

術后臥床導致的血流瘀滯、術后應激反應、術后止血藥物的應用以及術后護理不當導致的脫水同樣與圍術期缺血性腦卒中發生密切相關[51]。有學者研究發現隱性腦卒中可能與圍術期血流動力學變化有關，而全身血流動力學的變化可能與彌漫性動脈粥樣硬化或慢性高血壓有關[13]。腦血流量降低會減弱其對于血管內微栓子物質的沖刷，從而增加缺血性腦卒中的發生風險。惡性腫瘤患者因體內高凝狀態易導致血管內微栓子增多，從而更易導致圍術期缺血性腦卒中的發生。圍術期血壓個性化管理患者的意識改變（格拉斯哥昏迷量表評分＞15分）低一標準化管理患者[52]，所以推薦術前充分綜合評估患者個體情況，建議針對患者具體情況進行個性化管理。

為最大限度降低惡性腫瘤患者圍術期缺血性腦卒中的發生率，建議積極控制可控因素，術前積極評估每個個體所具有的危險因素。比如肺功能較差患者可以通過吹氣鍛煉提高肺活量；對于貧血患者可適當通過調整飲食結構、口服藥物等方式來給予糾正，嚴重者可通過輸血來糾正；既往有缺血性腦卒中病史或高齡患者，完善術前腦血管檢查，對于血管基礎差者尤其需要注意術中及術后血壓的平穩以保障腦血流灌注；圍術期進行血栓事件分層風險評價以決定是否停用抗血栓藥物等。

4 小結

非神經系統惡性腫瘤圍術期缺血性腦卒中是一種獨特的臨床病理生理學過程，是多種危險因素綜合作用的結果，雖少見但病死率高。對于非神經系統惡性腫瘤圍術期缺血性腦卒中應以預防為主，術前充分評估及準備，術中、術后積極控制危險因素，及時對患者進行評估，早期識別圍術期缺血性腦卒中，并盡早診斷、治療及進行神經功能康復訓練，以提高患者的生存質量。

本文無利益沖突。