非維生素K口服抗凝藥在瓣膜性心房顫動中的應用研究進展

張曉晴，李樹仁，牛紹乾，唐子健，李文靜，郝瀟，陳佳侖，呂曉

心房顫動（AF）是一種以快速、無序心房電活動為特征的室上性快速性心律失常[1]。肺靜脈異常電活動是觸發AF的重要作用機制，為肺靜脈前庭電隔離治療AF奠定了理論基礎，而目前AF的維持機制尚未完全明確，但存在多發子波折返、局灶激動、轉子樣激動學說等多個理論假說[2]。AF患者腦卒中發生風險較高，若未進行抗凝治療則存在血栓栓塞的可能[3]，而維生素K拮抗劑（VKA）是預防AF并發腦卒中的常見藥物[4]。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ經羧基化后才具有生物活性，而羧基化可促進凝血因子結合到磷脂表面，進而加速血液凝固，且這一過程需要維生素K的參與。VKA可通過抑制維生素K及其環氧化物的相互轉化及凝血因子羧基化過程而達到抗凝作用[5]。近年非維生素K口服抗凝藥（NOACs）也廣泛用于AF患者腦卒中的預防。關于對比NOACs與VKA治療AF的臨床試驗均排除了伴有左房室瓣狹窄或機械性心臟瓣膜致血栓栓塞高危患者[6-9]，故導致NOACs在臨床中的應用是否安全有效仍存在爭議，如何區分瓣膜性AF與非瓣膜性AF也尚有爭議[10]。本文就不同指南對瓣膜性AF與非瓣膜性AF的定義及NOACs治療瓣膜性AF的安全性、有效性進行綜述。

1 瓣膜性AF及非瓣膜性AF

2012年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC） AF指南將瓣膜性AF定義為風濕性心臟瓣膜病（VHD）、人工瓣膜置換術后發生的AF[11]；2016年ESC AF指南進一步指出，瓣膜性AF主要誘因包括VHD（以左房室瓣狹窄為主）、機械性人工心臟瓣膜置換術[12]；2017年歐洲心律協會（European Heart Rhythm Association，EHRA）/ESC VHD相關性AF抗栓治療共識文件提出了EHRA Ⅰ級VHD，即需要采用VKA治療的VHD相關性AF，主要誘因包括中重度風濕性左房室瓣狹窄、機械性人工心臟瓣膜置換術；EHRA Ⅱ級VHD相關性AF指需要VKA或NOACs治療的VHD相關性AF，主要誘因包括左房室瓣反流、左房室瓣修復術、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣反流、右房室瓣反流、右房室瓣狹窄、肺動脈瓣反流、肺動脈瓣狹窄、生物性人工瓣膜置換術、經導管主動脈瓣置入術（TAVI），同時也應考慮心房顫動患者發生腦卒中風險評分（CHA2DS2-VASc評分）相關危險因素[13]。2014年美國心臟協會（American Heart Association，AHA）/美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）/心律協會（Heart Rhythm Society，HRS）AF指南指出，非瓣膜性AF是在未合并風濕性左房室瓣病變及未行機械性/生物性人工瓣膜置換術、左房室瓣成形術的情況下而出現的AF[14]；2019年AHA/ACC/HRS AF指南對此進行了更新，特指出非瓣膜性AF是合并中重度左房室瓣狹窄或機械性人工心臟瓣膜瓣置換術后出現的AF[15]。

2 NOACs在瓣膜性AF中的應用

2.1 NOACs在EHRA Ⅰ級VHD相關性AF中的應用 EHRAⅠ級VHD相關性AF患者是血栓栓塞高危人群，但關于NOACs與VKA治療AF的臨床試驗均排除了此類患者[6-9]，因此NOACs在此類患者中的應用頗受爭議。研究表明，NOACs有望用于預防合并左房室瓣狹窄的AF患者血栓栓塞[16-18]。RE-ALIGN研究表明，NOACs成為所有置入機械性人工心臟瓣膜患者的禁忌藥[19]。

本研究創新點：

本文按照2017年歐洲心律協會（European Heart Rhythm Association，EHRA）/歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）心臟瓣膜病（VHD）相關性心房顫動（AF）抗栓治療共識文件提出的瓣膜性AF定義，將VHD相關性AF分為EHRAⅠ級、EHRA Ⅱ級，并對NOACs在其中的應用證據分別進行總結發現NOACs在EHRAⅠ級VHD相關性AF患者中應用證據尚不足，而其在EHRA Ⅱ級VHD相關性AF患者中應用有一定療效與安全性優勢，但仍需在隨機對照試驗中進一步驗證。

KIM等[16]選取了2 230例合并左房室瓣狹窄的AF患者，采用NOACs與華法林治療，主要終點事件為缺血性腦卒中或全身栓塞，安全終點事件為顱內出血，結果顯示，NOACs組患者血栓栓塞事件年發生率為2.22%，華法林組為4.19%〔調整HR=0.28，95%CI（0.18，0.45）〕；NOACs組患者顱內出血發生率為0.49%，華法林組為0.93%〔調整HR =0.53，95%CI（0.22，1.26）〕，表明NOACs可預防合并左房室瓣狹窄的AF患者血栓栓塞，但該研究存在一定局限性：首先，并未明確患者左房室瓣狹窄嚴重程度，故研究結論是否適用于所有左房室瓣狹窄患者存在爭議；其次，該研究NOACs為非適應證應用；本研究中NOACs療效提高較既往研究[17]更明顯，可能是由于該研究華法林組國際標準化比值（international normalized ratio，INR）控制較差，多數患者未達到目標INR；最后，該研究排除了接受左房室瓣手術患者，結論可能存在偏倚。因此該研究結論還需更多隨機臨床試驗進一步驗證。

MOON等[18]選取611例EHRA Ⅰ級VHD患者（其中245例接受NOACs治療，366例接受華法林治療），以6個臨床結局〔包括缺血性腦卒中、顱內出血、因消化道出血住院、因大出血住院、全因死亡和復合結局〕分析NOACs的有效性和安全性，結果顯示，NOACs組與華法林組在缺血性腦卒中、顱內出血、全因死亡及復合結局上結果相似，但NOACs組因大出血住院、因消化道出血住院率低于華法林組，表明NOACs具有較高的安全性和臨床獲益，但該研究納入樣本量少，因此結論仍需進一步研究證實。

RE-ALIGN研究[19-20]為評估達比加群酯在心臟瓣膜置換術后患者中的安全性而進行了Ⅱ期臨床試驗，其納入了機械性左房室瓣或主動脈瓣置換術后7 d內及術后3個月患者，均采用達比加群酯（根據患者腎功能選擇性服用150、220、300 mg，2次/d）或華法林（目標INR為2.0～3.0或2.5～3.5，具體劑量根據血栓栓塞風險而定）治療，該試驗由于試驗中期達比加群酯過量所造成的腦卒中和出血事件而提前終止，但在持續140 d的平均隨訪中，達比加群酯組患者出現缺血性或不明原因腦卒中9例（5%），華法林組無腦卒中事件發生，達比加群酯組患者出現大出血7例（4%），華法林組為2例（2%），因此NOACs在這一領域的研究已停止，分析原因為：首先，RE-ALIGN研究中所使用的達比加群酯劑量并未在Ⅱ期針對性研究中得到驗證，而是從RE-LY研究[21]中獲得，且達比加群酯劑量高于RE-LY研究中用量，如果在試驗前進一步確定達比加群酯的合理劑量可能會減少終點事件發生；其次，入選的80%為術后3～7 d患者，其出血和血栓栓塞發生風險較大，如隨機選取術后3個月患者，可能會得到達比加群酯的真實療效；最后，該研究對象多為置入機械性左房室瓣的患者，其瓣膜血栓形成風險是置入機械性主動脈瓣患者的2～3倍，如果增加置入機械性主動脈瓣患者占比，結果可能會有所不同。因此合適的患者（如主動脈瓣置換術后至少3個月，出血風險低及無AF等促凝因素存在的患者）采用合理的NOACs劑量治療（經過充分Ⅱ期研究的劑量），NOACs治療置入機械性人工心臟瓣膜患者的療效與VAK可能無較大差異[20]。綜上所述，NOACs在輕度左房室瓣狹窄合并AF患者中應用已有一定證據支持，而其在中重度左房室瓣狹窄合并AF及機械性心臟瓣膜置換術后患者中的應用仍需進一步研究。

2.2 NOACs在EHRA Ⅱ級VHD相關性AF中的應用NOACs預防非瓣膜性AF患者腦卒中/全身栓塞的有效性和安全性在大型隨機對照試驗中得到了驗證[6-9]，這些試驗雖排除了EHRA Ⅰ級VHD相關性AF患者，但納入了其他類型VHD相關性AF患者。目前關于NOACs與華法林在VHD相關性AF患者中的療效與安全性需要進一步研究證實。

RE-LY研究[21]是一項多中心、前瞻性隨機試驗，納入了18 113例AF患者，其中VHD患者3 950例，疾病類型包括左房室瓣關閉不全、輕度左房室瓣狹窄、主動脈瓣關閉不全、主動脈瓣狹窄及右房室瓣關閉不全，排除人工心臟瓣膜、嚴重左房室瓣狹窄和需要干預的VHD患者，患者均隨機采用達比加群酯110/150 mg，2次/d或華法林治療，與非VHD患者相比，VHD患者大出血發生風險較高〔HR=1.32，95%CI（1.16，1.50），P＜0.05〕，但腦卒中或系統性栓塞發生風險與之相似〔HR=1.09，95%CI（0.88，1.33），P＜0.05〕；接受達比加群酯110 mg治療的伴VHD的AF患者〔HR=0.73，95%CI（0.56，0.95）〕或不伴VHD的AF患者〔HR=0.84，95%CI（0.71，0.99）〕大出血發生風險低于華法林（P=0.38），伴VHD的AF患者〔HR=0.97，95%CI（0.65，1.45）〕或不伴VHD的AF患者〔HR=0.88，95%CI（0.70，1.10）〕腦卒中或系統性栓塞風險與華法林相似（P=0.65）；接受達比加群酯150 mg治療伴VHD的AF患者〔HR=0.82，95%CI（0.64，1.06）〕或不伴VHD的AF患者〔HR=0.98，95%CI（0.83，1.15）〕大出血風險與華法林相似（P=0.25），伴VHD的AF患者〔HR=0.59，95%CI（0.37，0.93）〕或不伴VHD的AF患者〔HR=0.67，95%CI（0.52，0.86）〕腦卒中或系統性栓塞風險低于華法林（P＜0.05），以上亞組分析結果表明，VHD相關性AF患者應用達比加群酯安全、有效。

ROCKET AF研究[22]是對14 264例AF患者采用利伐沙班與華法林治療的多中心、隨機雙盲試驗，包括2 003例VHD患者，排除血流動力學明顯的左房室瓣狹窄及置入人工心臟瓣膜和計劃進行侵入性干預而又無法控制出血危險的患者，患者均隨機給予利伐沙班20 mg，1次/d（肌酐清除率30～49 ml/min者15 mg，1次/d）或華法林治療，與非VHD相關性AF患者相比，VHD相關性AF患者系統性栓塞發生風險較高〔HR=2.02，95%CI（1.00，4.08），P=0.05〕，大出血或臨床相關非主要出血發生風險較高〔HR=1.14，95%CI（1.03，1.25），P=0.01〕；利伐沙班相較于華法林預防腦卒中或系統性栓塞的優勢在伴VHD的AF患者〔HR=0.83，95%CI（0.55，1.27）〕或不伴VHD的AF患者〔HR=0.89，95%CI（0.75，1.07）〕中一致（P=0.76）；VHD患者經利伐沙班治療出血發生風險高于華法林〔伴VHD的AF患者 HR=1.25，95%CI（1.05，1.49）；不伴VHD的AF患者HR=1.01，95%CI（0.94，1.10）；P交互=0.034〕，以上分析結果表明，利伐沙班預防伴或不伴VHD的AF患者腦卒中的療效與華法林相同，但伴VHD的AF患者出血發生風險相對較高，后者是真實存在還是對數據的多重事后分析導致尚存在爭議。

ARISTOTLE研究[23]是對18 201例AF患者進行阿哌沙班與華法林對比的多中心、隨機雙盲試驗，包括4 808例VHD相關性AF患者，排除EHRA Ⅰ級VHD相關性AF患者，患者均隨機給予阿哌沙班5 mg，2次/d或華法林治療，結果顯示，VHD相關性AF患者腦卒中或系統性栓塞發生率高于非VHD相關性AF患者〔HR=1.34，95%CI（1.10，1.62），P＜0.05〕，大出血發生率也較高但二者差異無統計學意義〔HR=1.11，95%CI（0.95，1.29），P=0.21〕；阿哌沙班與華法林在減少腦卒中或系統性栓塞的優勢在伴VHD的AF患者〔HR=0.70，95%CI（0.51，0.97）〕或不伴VHD的AF患者〔HR=0.84，95%CI（0.67，1.04）〕中一致（P=0.38）；在減少大出血方面，二者的優勢也是一致的〔伴VHD的AF患者HR=0.79，95%CI（0.61，1.04）；不伴VHD的AF患者HR=0.65，95%CI（0.55，0.77），P=0.23〕，亞組分析結果表明，盡管VHD患者腦卒中或系統性栓塞發生率較高，但阿哌沙班在此類患者中應用仍可獲得與不伴VHD的AF患者相似的預防腦卒中或系統性栓塞的療效。

ENGAGE AF-TIMI 48研究[24]也是多中心、隨機雙盲試驗，入選了21 105例AF患者，包括2 824例VHD相關性AF患者，排除中重度左房室瓣狹窄、姑息性心房黏液瘤及人工心臟瓣膜植入術患者，患者分別給予依度沙班60/30 mg，1次/d或華法林治療，伴VHD的AF患者腦卒中或系統性栓塞發生率與不伴VHD的AF患者相似〔HR=0.94，95%CI（0.78，1.14），P=0.56〕，大出血發生率較高〔HR=1.21，95%CI（1.03，1.42），P=0.02〕。VHD并未對依度沙班在AF患者療效和安全性上的優勢產生影響，如在減少腦卒中或系統性栓塞上〔伴VHD的 AF患者 HR=0.69，95%CI（0.44，1.07）；不伴 VHD的AF患者 HR=0.91，95%CI（0.77，1.07）；P=0.26〕，在減少大出血上〔伴VHD的AF患者HR=0.74，95%CI（0.53，1.02）；不伴VHD的AF患者HR=0.82，95%CI（0.71，0.94）；P=0.57〕；亞組分析結果表明，依度沙班在伴VHD的AF患者中預防栓塞或減少出血方面仍較華法林有優勢，肯定了依度沙班在伴VHD的AF患者中的應用價值。

RENDA 等[25]、SIONTIS等[26]及 PAN 等[27]均 對 以上4項臨床研究進行Meta/薈萃分析，以腦卒中或系統性栓塞及大出血等為臨床結局，達比加群酯及依度沙班均以較高劑量亞組進行分析，Meta分析關于NOACs與華法林相比在EHRA Ⅱ級VHD相關性AF與不伴VHD的AF患者中均能降低腦卒中或系統性栓塞的發生結論一致；關于大出血事件，NOACs與華法林在伴或不伴VHD的AF患者中結論也一致。CALDEIRA等[28]、MALIK等[29]通過ARISTOTLE、ENGAGE AF及DAWA研究（達比加群酯及華法林在AF合并生物性人工瓣膜患者療效對比研究，由于樣本量小而提前終止）綜合分析驗證了NOACs在置入或不置入生物性人工心臟瓣膜的AF患者（BPHV）中與華法林有相似的療效與安全性，但由于樣本量僅為280例，其結論仍需進一步研究驗證。該Meta分析存在一定局限性，其匯總了已發表數據，而不是個別病例資料，可能會受到不同研究間VHD定義、抗凝治療、結果定義或判定等的限制；其次，各研究在大出血上具有明顯異質性，反映了4個臨床研究療效與安全性結果間存在異質性；此外，NOACs在合并BPHV的AF患者中證據尚不足。NOACs在TAVI合并AF患者中的應用尚無預期數據，可能需要與1或2種抗血小板聚集藥物聯合使用[30]。因此NOACs在EHRA Ⅱ級VHD相關性AF中的應用，尚需大型隨機對照試驗進一步驗證。

2.3 NOACs在瓣膜性AF中的應用 NOACs臨床試驗排除了EHRA Ⅰ級VHD（中重度左房室瓣狹窄和/或置入機械性人工心臟瓣膜）相關性AF患者，因其為血栓栓塞高危人群，雖有相關研究為輕度左房室瓣狹窄患者應用NOACs提供了證據支持，但由于入選人群的限制，其研究結論尚不能推廣至中重度左房室瓣狹窄患者；NOACs在置入機械性人工心臟瓣膜患者中仍為禁忌藥。因此NOACs在EHRA Ⅰ級VHD相關性AF患者中的應用證據目前尚不足。

3 小結

EHRA Ⅱ級VHD相關性AF患者的臨床試驗亞組分析及Meta分析強化了NOACs在此類患者中應用的療效與安全性優勢，但不同臨床試驗療效與安全性結局間存在異質性。此外，NOACs在合并BPHV及TAVI的AF患者中應用證據不足或尚無預期數據，因此NOACs在EHRA Ⅱ級VHD相關性AF患者中的應用需在隨機對照試驗中進一步驗證。

本文無利益沖突。